Empregando a fisiopatologia da Anexina A1 para pesquisa translacional e aplicação terapêutica

Resumo

A Anexina A1 (AnxA1) é uma proteína de ligação a fosfolipídios regulada por Ca²¿ secretada por células epiteliais, cancerígenas e imunes para mediar sobrevivência, proliferação, apoptose, diferenciação e migração. A AnxA1 é encontrada no citoplasma, principalmente associada a estruturas vesiculares, e é distribuída por toda a célula e na porção interna da membrana plasmática. Ela é translocada para o núcleo, embora o mecanismo preciso de translocação e a relevância funcional da AnxA1 nuclear não sejam totalmente compreendidos. A AnxA1 secretada se liga a receptores com sete domínios transmembrana acoplados à proteína G, conhecidos como receptores de peptídeos formilados. Evidências robustas mostram que a AnxA1 secretada é um mediador não redundante do desenvolvimento e resolução da inflamação, regulando assim a resposta do hospedeiro a lesões e patógenos. Por outro lado, o papel supressor do sistema imunológico pode ser prejudicial no câncer, além das ações intracelulares e nucleares da AnxA1 nas células cancerígenas favorecerem a progressão da doença. Portanto, embora haja uma justificativa para aplicar AnxA1 ou abordagens baseadas em AnxA1 para proteger e regular a inflamação do tecido, esse mediador precisa ser bloqueado em cenários de tumores sólidos e metástase. Como prova de conceito para o papel de AnxA1 na gênese da doença e exploração terapêutica dupla (ou seja, como miméticos ou bloqueadores), nós investigaremos a AnxA1 em quatro doenças diferentes, mas sobrepostas: i) melanoma primário e metastático; ii) doença inflamatória intestinal; iii) doença renal crônica; iv) doença de Alzheimer e neuroinflamação. Esses cenários experimentais foram selecionados com base em nossa experiência e histórico, bem como na necessidade de entender melhor a etiopatogenia das mesmas e abordar a falta de terapias eficazes. Uma abordagem integrada será usada envolvendo células e camundongos knockout de AnxA1, anticorpos, antagonistas de receptores, peptidomiméticos e nanocarreadores para compreender o envolvimento da AnxA1 na fisiopatologia das doenças e otimizar a entrega e a eficácia dos peptidomiméticos de AnxA1 para o foco de inflamação. (AU)