Dual inhibition of glutaminase and carnitine palmitoyltransferase decreases growth and migration of glutaminase inhibition-resistant triple-negative breast cancer cells

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dos Reis, Larissa Menezes ^{[1, 2]} ; Adamoski, Douglas ^{[1, 2]} ; Oliveira Souza, Rodolpho Ornitz ^[3] ; Rodrigues Ascencao, Carolline Fernanda ^{[1, 2]} ; Sousa de Oliveira, Krishina Ratna ^{[1, 2]} ; Correa-da-Silva, Felipe ^{[2, 4]} ; de Sa Patroni, Fabio Malta ^{[1, 2]} ; Dias, Marilia Meira ^[1] ; Consonni, Silvio Roberto ^[5] ; Mendes de Moraes-Vieira, Pedro Manoel ^[4] ; Silber, Ariel Mariano ^[3] ; Gomes Dias, Sandra Martha ^[1]

Afiliação do(s) autor(es)

^[1] Brazilian Ctr Res Energy & Mat CNPEM, Brazilian Biosci Natl Lab LNBio, BR-13083970 Campinas, SP - Brazil

^[2] Univ Estadual Campinas, Inst Biol, Grad Program Genet & Mol Biol, BR-13083970 Campinas, SP - Brazil

^[3] Univ Sao Paulo, Inst Biomed Sci, Dept Parasitol, Lab Biochem Tryps, BR-05508000 Sao Paulo, SP - Brazil

^[4] Univ Estadual Campinas, Inst Biol, Lab Immunometab, Dept Genet Evolut Microbiol & Immunol, BR-13083970 Campinas, SP - Brazil

^[5] Univ Estadual Campinas, Inst Biol, Dept Biochem & Tissue Biol, Lab Cytochem & Immunocytochem, BR-13083970 Campinas, SP - Brazil

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: Journal of Biological Chemistry; v. 294, n. 24, p. 9342-9357, JUN 14 2019.
• Citações Web of Science: 3

Resumo

Triple-negative breast cancers (TNBCs) lack progesterone and estrogen receptors and do not have amplified human epidermal growth factor receptor 2, the main therapeutic targets for managing breast cancer. TNBCs have an altered metabolism, including an increased Warburg effect and glutamine dependence, making the glutaminase inhibitor CB-839 therapeutically promising for this tumor type. Accordingly, CB-839 is currently in phase I/II clinical trials. However, not all TNBCs respond to CB-839 treatment, and the tumor resistance mechanism is not yet fully understood. Here we classified cell lines as CB-839-sensitive or -resistant according to their growth responses to CB-839. Compared with sensitive cells, resistant cells were less glutaminolytic and, upon CB-839 treatment, exhibited a smaller decrease in ATP content and less mitochondrial fragmentation, an indicator of poor mitochondrial health. Transcriptional analyses revealed that the expression levels of genes linked to lipid metabolism were altered between sensitive and resistant cells and between breast cancer tissues (available from The Cancer Genome Atlas project) with low versus high glutaminase (GLS) gene expression. Of note, CB-839-resistant TNBC cells had increased carnitine palmitoyltransferase 2 (CPT2) protein and CPT1 activity levels. In agreement, CB-839-resistant TNBC cells mobilized more fatty acids into mitochondria for oxidation, which responded to AMP-activated protein kinase and acetyl-CoA carboxylase signaling. Moreover, chemical inhibition of both glutaminase and CPT1 decreased cell proliferation and migration of CB-839-resistant cells compared with single inhibition of each enzyme. We propose that dual targeting of glutaminase and CPT1 activities may have therapeutic relevance for managing CB-839-resistant tumors. (AU)

• Processo FAPESP: 15/15626-8 - Imunometabolismo em macrófagos e em linfócitos T nas doenças inflamatórias e metabólicas
• Beneficiário: Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Processo FAPESP: 14/17820-3 - Regulação pós-transcricional da enzima glutaminase por HuR e sua relação com os altos níveis glutaminolíticos tumorais
• Beneficiário: Douglas Adamoski Meira
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 15/25832-4 - Controle genético e epigenético comandado pelo metabolismo celular
• Beneficiário: Sandra Martha Gomes Dias
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 14/18061-9 - Estudo de vias anapleróticas alternativas à glutamina em câncer de mama triplo-negativo
• Beneficiário: Larissa Menezes dos Reis
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 15/26059-7 - Identificação dos genes regulados pelas diferentes isoformas de HIF-3a: desenvolvimento de ferramenta de análise de dados de transcriptômica de tumores de pacientes
• Beneficiário: Fábio Malta de Sá Patroni
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Processo FAPESP: 16/06034-2 - O papel biológico de aminoácidos e seus metabólitos derivados em Trypanosoma cruzi
• Beneficiário: Ariel Mariano Silber
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 17/06225-5 - Influência do sintético ([Nle4, D-Phe7]-±-MSH no metabolismo de micróglia: possíveis implicações na obesidade
• Beneficiário: Felipe Corrêa da Silva
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Processo FAPESP: 13/23510-4 - Estudo do mescanismo de ação das vias de sinalização celular PI3K/AKt/mTOR e AMPK sobre a atividade da enzima glutaminase
• Beneficiário: Carolline Fernanda Rodrigues Ascenção
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 14/06512-6 - Estudo epigenético das enzimas desmetilases de histona dependentes de Fe(II) e ±-cetoglutarato da família jumonji no contexto do metabolismo tumoral e atividade glutaminase
• Beneficiário: Krishina Ratna Sousa de Oliveira
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 14/15968-3 - Entendimento da regulação funcional da enzima glutaminase e desenvolvimento de inibidores como terapia de combate ao câncer
• Beneficiário: Sandra Martha Gomes Dias
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular