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Entendimento da regulação funcional da enzima glutaminase e desenvolvimento de inibidores como terapia de combate ao câncer

Processo: 14/15968-3
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de novembro de 2014 - 31 de outubro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Sandra Martha Gomes Dias
Beneficiário:Sandra Martha Gomes Dias
Instituição-sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
Pesq. associados:Andre Luis Berteli Ambrosio
Assunto(s):Proliferação celular  Efeito Warburg  Transformação celular neoplásica  Glutaminase  Glicólise 

Resumo

A proliferação celular comanda os processos de embriogênese e de crescimento do organismo, sendo essencial para a correta função de vários tecidos adultos. Apesar de ser importante para a homeostase do organismo, a sua desregulação compõe a força motriz do desenvolvimento tumoral. Nas últimas duas décadas começou a ser evidenciada a relação entre as vias de tradução de sinais estimuladas por fatores de crescimento e a reorganização da atividade metabólica, a qual precisa priorizar a biossíntese e o aumento da biomassa, processos essenciais para a divisão celular. A captação e metabolismo expressivos de glicose com secreção de lactato mesmo na presença de oxigênio, conhecido como glicólise aeróbica ou efeito Warburg, assim como o aumento dos níveis de glutaminólise nas células cancerosas, já são reconhecidos como marcos da transformação tumoral e se correlacionam com suas altas demandas energéticas e biosintéticas, dado que servem como geradores principais de precursores metabólicos os quais vão culminar com a síntese de proteínas, ácidos nucleicos e lipídeos. Apesar de já ter sido definido que o oncogene Myc regula a expressão da glutaminase, estudos de nosso laboratório mostraram que as vias da mTORC1 e NFkB também regulam a atividade desta enzima. O primeiro objetivo deste projeto é entender o exato mecanismo por detrás desta regulação. Diversos estudos, inclusive de nosso laboratório, tem mostrado que vários tipos tumorais são altamente dependentes do consumo de glutamina, de maneira que sua inibição é um promessa de desenvolvimento de novas drogas contra o câncer. O segundo objetivo do projeto é aprofundar no entendimento do mecanismo de ação molecular e celular de novos compostos inibitórios da enzima glutaminase identificados por nós após campanha de Hight Throughput Screening os quais podem representar novas promessas no desenvolvimento de drogas anti-tumoral. Ao mesmo tempo, para os tumores que não respondem ao bloqueio do consumo de glutamina, a busca de novos alvos moleculares alternativos que afetem o metabolismo aberrante tumoral abre novas perspectivas terapêuticas, sendo este o terceiro objetivo deste projeto. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Estudo desvenda como é regulada a produção de enzima-chave para o câncer 

Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DOS REIS, LARISSA MENEZES; ADAMOSKI, DOUGLAS; OLIVEIRA SOUZA, RODOLPHO ORNITZ; RODRIGUES ASCENCAO, CAROLLINE FERNANDA; SOUSA DE OLIVEIRA, KRISHINA RATNA; CORREA-DA-SILVA, FELIPE; DE SA PATRONI, FABIO MALTA; DIAS, MARILIA MEIRA; CONSONNI, SILVIO ROBERTO; MENDES DE MORAES-VIEIRA, PEDRO MANOEL; SILBER, ARIEL MARIANO; GOMES DIAS, SANDRA MARTHA. Dual inhibition of glutaminase and carnitine palmitoyltransferase decreases growth and migration of glutaminase inhibition-resistant triple-negative breast cancer cells. Journal of Biological Chemistry, v. 294, n. 24, p. 9342-9357, JUN 14 2019. Citações Web of Science: 0.
QUINTERO, MELISSA; ADAMOSKI, DOUGLAS; DOS REIS, LARISSA MENEZES; RODRIGUES ASCENCAO, CAROLLINE FERNANDA; SOUSA DE OLIVEIRA, KRISHINA RATNA; GONCALVES, KALIANDRA DE ALMEIDA; DIAS, MARILIA MEIRA; CARAZZOLLE, MARCELO FALSARELLA; GOMES DIAS, SANDRA MARTHA. Guanylate-binding protein-1 is a potential new therapeutic target for triple-negative breast cancer. BMC CANCER, v. 17, NOV 7 2017. Citações Web of Science: 5.
SANTOS, CARLA C. F.; PARADELA, LUCIANA S.; NOVAES, LUIZ F. T.; DIAS, SANDRA M. G.; PASTRE, JULIO C. Design and synthesis of cenocladamide analogues and their evaluation against breast cancer cell lines. MedChemComm, v. 8, n. 4, p. 755-766, APR 1 2017. Citações Web of Science: 5.
REDIS, ROXANA S.; VELA, LUZ E.; LU, WEIQIN; DE OLIVEIRA, JULIANA FERREIRA; IVAN, CRISTINA; RODRIGUEZ-AGUAYO, CRISTIAN; ADAMOSKI, DOUGLAS; PASCULLI, BARBARA; TAGUCHI, AYUMU; CHEN, YUNYUN; FERNANDEZ, AGUSTIN F.; VALLEDOR, LUIS; VAN ROOSBROECK, KATRIEN; CHANG, SAMUEL; SHAH, MAITRI; KINNEBREW, GARRETT; HAN, LENG; ATLASI, YASER; CHEUNG, LAWRENCE H.; HUANG, GILBERT Y.; MONROIG, PALOMA; RAMIREZ, MARC S.; IVKOVIC, TINA CATELA; VAN, LONG; LING, HUI; GAFA, ROBERTA; KAPITANOVIC, SANJA; LANZA, GIOVANNI; BANKSON, JAMES A.; HUANG, PENG; LAI, STEPHEN Y.; BAST, ROBERT C.; ROSENBLUM, MICHAEL G.; RADOVICH, MILAN; IVAN, MIRCEA; BARTHOLOMEUSZ, GEOFFREY; LIANG, HAN; FRAGA, MARIO F.; WIDGER, WILLIAM R.; HANASH, SAMIR; BERINDAN-NEAGOE, IOANA; LOPEZ-BERESTEIN, GABRIEL; AMBROSIO, ANDRE L. B.; GOMES DIAS, SANDRA M.; CALIN, GEORGE A. Allele-Specific Reprogramming of Cancer Metabolism by the Long Non-coding RNA CCAT2. MOLECULAR CELL, v. 61, n. 4, p. 520-534, FEB 18 2016. Citações Web of Science: 66.
FALA, ANGELA M.; OLIVEIRA, JULIANA F.; ADAMOSKI, DOUGLAS; ARICETTI, JULIANA A.; DIAS, MARILIA M.; DIAS, MARCIO V. B.; SFORCA, MAURCIO L.; LOPES-DE-OLIVEIRA, PAULO S.; ROCCO, SILVANA A.; CALDANA, CAMILA; DIAS, SANDRA M. G.; AMBROSIO, ANDRE L. B. Unsaturated fatty acids as high-affinity ligands of the C-terminal Per-ARNT-Sim domain from the Hypoxia-inducible factor 3 alpha. SCIENTIFIC REPORTS, v. 5, AUG 3 2015. Citações Web of Science: 8.

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