PKM2 promotes Th17 cell differentiation and autoimmune inflammation by fine-tuning STAT3 activation

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Alves Damasceno, Luis Eduardo ^{[1, 2]} ; Prado, Douglas Silva ^{[1, 2]} ; Veras, Flavio Protasio ^{[1, 2]} ; Fonseca, Miriam M. ^{[1, 2]} ; Toller-Kawahisa, Juliana E. ^{[1, 2]} ; Rosa, Marcos Henrique ^{[1, 2]} ; Publio, Gabriel Azevedo ^{[1, 2]} ; Martins, Timna Varela ^{[1, 2]} ; Ramalho, Fernando S. ^[3] ; Waisman, Ari ^[4] ; Cunha, Fernando Queiroz ^{[1, 2]} ; Cunha, Thiago Mattar ^{[1, 2]} ; Alves-Filho, Jose Carlos ^{[1, 2]}

Afiliação do(s) autor(es)

^[1] Univ Sao Paulo, Ribeirao Preto Med Sch, Dept Pharmacol, Ribeirao Preto - Brazil

^[2] Univ Sao Paulo, Ctr Res Inflammatory Dis, Ribeirao Preto Med Sch, Ribeirao Preto - Brazil

^[3] Univ Sao Paulo, Ribeirao Preto Med Sch, Dept Pathol, Ribeirao Preto - Brazil

^[4] Johannes Gutenberg Univ Mainz, Inst Mol Med, Univ Med Ctr, Mainz - Germany

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE; v. 217, n. 10 OCT 2020.
• Citações Web of Science: 0

Resumo

Th17 cell differentiation and pathogenicity depend on metabolic reprogramming inducing shifts toward glycolysis. Here, we show that the pyruvate kinase M2 (PKM2), a glycolytic enzyme required for cancer cell proliferation and tumor progression, is a key factor mediating Th17 cell differentiation and autoimmune inflammation. We found that PKM2 is highly expressed throughout the differentiation of Th17 cells in vitro and during experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) development. Strikingly, PKM2 is not required for the metabolic reprogramming and proliferative capacity of Th17 cells. However, T cell-specific PKM2 deletion impairs Th17 cell differentiation and ameliorates symptoms of EAE by decreasing Th17 cell-mediated inflammation and demyelination. Mechanistically, PKM2 translocates into the nucleus and interacts with STAT3, enhancing its activation and thereby increasing Th17 cell differentiation. Thus, PKM2 acts as a critical nonmetabolic regulator that fine-tunes Th17 cell differentiation and function in autoimmune-mediated inflammation. (AU)

• Processo FAPESP: 13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias
• Beneficiário: Fernando de Queiroz Cunha
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão - CEPIDs
• Processo FAPESP: 16/05377-3 - Importância da via de sinalização dependente de ERK5 na diferenciação de linfócitos Th17 e Treg e no desenvolvimento da encefalomielite autoimune experimental
• Beneficiário: Douglas da Silva Prado
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 17/01714-8 - Contribuição da PKM2 para a ativação dos neutrófilos no estabelecimento do lúpus eritematoso sistêmico experimental
• Beneficiário: Juliana Escher Toller
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 18/23910-6 - Papel da enzima PFKFB-3 em células T reguladoras
• Beneficiário: Marcos Henrique Rosa
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Processo FAPESP: 16/10280-9 - Envolvimento da enzima piruvato quinase m² (PKM2) na diferenciação de linfócitos Th17 e patogênese da encefalomielite autoimune experimental
• Beneficiário: Luis Eduardo Alves Damasceno
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado