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(Referência obtida automaticamente do Web of Science, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores.)

CMT-3 targets different alpha-synuclein aggregates mitigating their toxic and inflammogenic effects

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Autor(es):
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Gonzalez-Lizarraga, Florencia L. [1] ; Ploper, Diego [1] ; Avila, Cesar L. [1] ; Socias, Sergio B. [1] ; dos-Santos-Pereira, Mauricio [2] ; Machin, Belen [1] ; Del-Bel, Elaine [2] ; Michel, Patrick Pierre [3] ; Pietrasanta, I, Lia ; Raisman-Vozari, Rita [3] ; Chehin, Rosana [1]
Número total de Autores: 11
Afiliação do(s) autor(es):
[1] CONICET UNT SIPROSA, Inst Invest Med Mol & Celular Aplicada IMMCA, Pasaje Dorrego 1080, RA-4000 San Miguel De Tucuman, Tucuman - Argentina
[2] Univ Sao Paulo, Fac Odontol Ribeirao Preto, Ribeirao Preto - Brazil
[3] Sorbonne Univ UM75, Paris Brain Inst, Inserm U 1127, CNRS UMR 7225, Paris - France
Número total de Afiliações: 3
Tipo de documento: Artigo Científico
Fonte: SCIENTIFIC REPORTS; v. 10, n. 1 NOV 20 2020.
Citações Web of Science: 0
Resumo

Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disorder for which only symptomatic treatments are available. Repurposing drugs that target alpha -synuclein aggregation, considered one of the main drivers of PD progression, could accelerate the development of disease-modifying therapies. In this work, we focused on chemically modified tetracycline 3 (CMT-3), a derivative with reduced antibiotic activity that crosses the blood-brain barrier and is pharmacologically safe. We found that CMT-3 inhibited alpha -synuclein amyloid aggregation and led to the formation of non-toxic molecular species, unlike minocycline. Furthermore, CMT-3 disassembled preformed alpha -synuclein amyloid fibrils into smaller fragments that were unable to seed in subsequent aggregation reactions. Most interestingly, disaggregated species were non-toxic and less inflammogenic on brain microglial cells. Finally, we modelled the interactions between CMT-3 and alpha -synuclein aggregates by molecular simulations. In this way, we propose a mechanism for fibril disassembly. Our results place CMT-3 as a potential disease modifier for PD and possibly other synucleinopathies. (AU)

Processo FAPESP: 17/24304-0 - Novas perspectivas no emprego de fármacos que modificam neurotransmissores atípicos no tratamento de transtornos neuropsiquiátricos
Beneficiário:Francisco Silveira Guimaraes
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
Processo FAPESP: 18/03482-0 - A ação de fármacos canabinóides no processo de neuroinflamação dependente de glia: um link com a discinesia induzida por l-dopa
Beneficiário:Maurício dos Santos Pereira
Linha de fomento: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Processo FAPESP: 14/25029-4 - Estudo da contribuição do processo inflamatório na discinesia induzida por L-DOPA na Doença de Parkinson
Beneficiário:Elaine Aparecida Del Bel Belluz Guimarães
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
Processo FAPESP: 17/14207-7 - A ação de fármacos canabinóides na discinesia induzida por l-dopa: análise da neuroinflamação e liberação de glutamato em células gliais
Beneficiário:Maurício dos Santos Pereira
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado