Clathrin adaptor AP-1-mediated Golgi export of amyloid precursor protein is crucial for the production of neurotoxic amyloid fragments

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Januario, Yunan C. ; Eden, Jessica ; de Oliveira, Luan S. ; De Pace, Raffaella ; Tavares, Lucas A. ; da Silva-Januario, Mara E. ; Apolloni, Vinicius B. ; Wilby, Elise L. ; Altmeyer, Randolf ; Burgos, Patricia, V ; Correa, Sonia A. L. ; Gershlick, David C. ; daSilva, Luis L. P.

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: Journal of Biological Chemistry; v. 298, n. 8, p. 19-pg., 2022-07-31.

Resumo

One of the hallmarks of Alzheimer's disease is the accumulation of toxic amyloid-beta (A beta) peptides in extracellular plaques. The direct precursor of A beta is the carboxyl-terminal fragment beta (or C99) of the amyloid precursor protein (APP). C99 is detected at elevated levels in Alzheimer's disease brains, and its intracellular accumulation has been linked to early neurotoxicity independently of A beta. Despite this, the causes of increased C99 levels are poorly understood. Here, we demonstrate that APP interacts with the clathrin vesicle adaptor AP-1 (adaptor protein 1), and we map the interaction sites on both proteins. Using quantitative kinetic trafficking assays, established cell lines and primary neurons, we also show that this interaction is required for the transport of APP from the trans-Golgi network to endosomes. In addition, disrupting AP-1-mediated transport of APP alters APP processing and degradation, ultimately leading to increased C99 production and A beta release. Our results indicate that AP-1 regulates the subcellular distribution of APP, altering its processing into neurotoxic fragments. (AU)

• Processo FAPESP: 19/08461-3 - Estudo sobre o mecanismo de montagem de vírus Oropouche em neurônios e seus efeitos sobre a proteostase celular
• Beneficiário: Luan dos Santos de Oliveira
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Processo FAPESP: 17/18477-9 - Estudo dos mecanismos moleculares associados à modulação da patogênese do HIV mediada por vesículas extracelulares
• Beneficiário: Mara Elisama da Silva Januário
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 21/01182-1 - A caracterização funcional de AP-1 no sistema endolisossomal e sua relação com a montagem de HIV-1
• Beneficiário: Lucas Alves Tavares
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 17/12022-0 - Caracterização dos mecanismos moleculares utilizados pela proteína Arc para modificar o tráfego intracelular e processamento de receptores AMPA e da proteína precursora do beta-amiloide (APP)
• Beneficiário: Yunan Costa Januário
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 18/00297-7 - Estudo dos efeitos da proteína Nef do HIV-1 no sistema de endomembranas da célula hospedeira e suas implicações na patogênese viral
• Beneficiário: Luis Lamberti Pinto da Silva
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 20/08831-2 - Estudo sobre o mecanismo de modulação da via JAK/STAT por Nef do HIV-1
• Beneficiário: Vinicius Bottura Apolloni
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica