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Estudo sobre o mecanismo de modulação da via JAK/STAT por Nef do HIV-1

Processo: 20/08831-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de setembro de 2020
Vigência (Término): 31 de agosto de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Luis Lamberti Pinto da Silva
Beneficiário:Vinicius Bottura Apolloni
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Endocitose   HIV   Interações vírus-célula   Membrana celular   Fatores de virulência   Imunidade nas mucosas   Biologia celular   Linfócitos T   Resposta inflamatória

Resumo

O Vírus da Imunodeficiência Humana do tipo 1 (HIV-1) é o principal responsável pela infecção e progressão à Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) em humanos. A infecção pelo HIV permanece ainda sem cura, no entanto, a implementação de terapias antivirais permitiu reduzir a mortalidade e aumentar a expectativa de vida dos indivíduos infectados. O HIV-1 codifica proteínas estruturais comuns a todos os retrovírus e proteínas acessórias específicas. Nef é uma proteína acessória abundantemente expressa nos estágios iniciais da infecção. A função de Nef é promover a sustentação da patogenicidade viral através da alteração do tráfego intracelular e localização de proteínas da membrana plasmática com papel na resposta imune. Dentre os alvos mais estudados de Nef estão o receptor CD4 e moléculas do MHC-I. Após a infecção Nef reduz a expressão de CD4, o principal receptor do HIV, para facilitar a saída da progênie viral e evitar superinfecção da célula produtora de vírus. A regulação negativa de MHC-I, por Nef, previne a apresentação de antígenos virais aos linfócitos T citotóxicos, sustentando a infecção pelo HIV-1. Os interferons do tipo I (IFN-1) são sintetizados e secretados durante infecções virais e atuam desencadeando uma resposta inflamatória via ativação da via JAK/STAT. Desse modo, ocorre a transcrição de ISGs que codificam fatores antivirais, sendo alguns com documentada atividade anti-HIV como: APOBEC3G, Tetherina e IFITMs. Os resultados recentes da literatura e de nosso grupo de pesquisa mostraram que Nef atua inibindo a fosforilação de STAT1 e bloqueando a via JAK/STAT, por um mecanismo ainda não elucidado. No presente projeto propomos investigar uma possível atuação de Nef sob o tráfego intracelular do receptor de IFN-I (IFNAR) como forma de inibir a ativação da via JAK/STAT.