Protein Arginylation Is Regulated during SARS-CoV-2 Infection

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Macedo-da-Silva, Janaina ; Rosa-Fernandes, Livia ; Gomes, Vinicius de Morais ; Santiago, Veronica Feijoli ; Santos, Deivid Martins ; Molnar, Catarina Maria Stanischesk ; Barboza, Bruno Rafael ; de Souza, Edmarcia Elisa ; Marques, Rodolfo Ferreira ; Boscardin, Silvia Beatriz ; Durigon, Edison Luiz ; Marinho, Claudio Romero Farias ; Wrenger, Carsten ; Marie, Suely Kazue Nagahashi ; Palmisano, Giuseppe

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: Viruses-Basel; v. 15, n. 2, p. 25-pg., 2023-02-01.

Resumo

Background: In 2019, the world witnessed the onset of an unprecedented pandemic. By February 2022, the infection by SARS-CoV-2 has already been responsible for the death of more than 5 million people worldwide. Recently, we and other groups discovered that SARS-CoV-2 infection induces ER stress and activation of the unfolded protein response (UPR) pathway. Degradation of misfolded/unfolded proteins is an essential element of proteostasis and occurs mainly in lysosomes or proteasomes. The N-terminal arginylation of proteins is characterized as an inducer of ubiquitination and proteasomal degradation by the N-degron pathway. Results: The role of protein arginylation during SARS-CoV-2 infection was elucidated. Protein arginylation was studied in Vero CCL-81, macrophage-like THP1, and Calu-3 cells infected at different times. A reanalysis of in vivo and in vitro public omics data combined with immunoblotting was performed to measure levels of arginyl-tRNA-protein transferase (ATE1) and its substrates. Dysregulation of the N-degron pathway was specifically identified during coronavirus infections compared to other respiratory viruses. We demonstrated that during SARS-CoV-2 infection, there is an increase in ATE1 expression in Calu-3 and Vero CCL-81 cells. On the other hand, infected macrophages showed no enzyme regulation. ATE1 and protein arginylation was variant-dependent, as shown using P1 and P2 viral variants and HEK 293T cells transfection with the spike protein and receptor-binding domains (RBD). In addition, we report that ATE1 inhibitors, tannic acid and merbromine (MER) reduce viral load. This finding was confirmed in ATE1-silenced cells. Conclusions: We demonstrate that ATE1 is increased during SARS-CoV-2 infection and its inhibition has potential therapeutic value. (AU)

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• Processo FAPESP: 18/18257-1 - EMU concedido no processo 14/06863-3: sistema de cromatografia líquida configurado para análise de carboidratos, aminoácidos, peptídeos e glicoproteínas
• Beneficiário: Giuseppe Palmisano
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Programa Equipamentos Multiusuários
• Processo FAPESP: 20/06409-1 - Avaliação da resposta imune humoral e da resposta inflamatória em pacientes com diagnóstico confirmado de COVID-19 no Hospital Sírio Libanês e correlação com a severidade da doença
• Beneficiário: Edison Luiz Durigon
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 22/09915-0 - Modulação da maquinaria de N-glicosilação do hospedeiro durante a infecção pelo Trypanosoma cruzi
• Beneficiário: Bruno Rafael Barboza
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 20/02988-7 - Decodificando o impacto do microambiente e das vias de sinalização na saúde e na doença no cérebro, glândula adrenal e rim
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• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
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• Processo FAPESP: 21/14179-9 - O papel do retículo endoplasmático na virulência de infecções virais e parasitárias
• Beneficiário: Deivid Martins Santos
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 15/26722-8 - Drug discovery contra doenças infecciosas humanos
• Beneficiário: Carsten Wrenger
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático