HDAC specificity and kinase off-targeting by purine-benzohydroxamate anti-hematological tumor agents

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Waitman, Karoline B. ; de Almeida, Larissa C. ; Primi, Marina C. ; Carlos, Jorge A. E. G. ; Ruiz, Claudia ; Kronenberger, Thales ; Laufer, Stefan ; Goettert, Marcia Ines ; Poso, Antti ; Vassiliades, Sandra V. ; de Souza, Vinicius A. M. ; Toledo, Monica F. Z. J. ; Hassimotto, Neuza M. A. ; Cameron, Michael D. ; Bannister, Thomas D. ; Costa-Lotufo, Leticia, V ; Machado-Neto, Joa o A. ; Tavares, Mauricio T. ; Parise-Filho, Roberto

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY; v. 263, p. 18-pg., 2023-11-20.

Resumo

A series of hybrid inhibitors, combining pharmacophores of known kinase inhibitors bearing anilino-purines (ruxolitinib, ibrutinib) and benzohydroxamate HDAC inhibitors (nexturastat A), were generated in the present study. The compounds have been synthesized and tested against solid and hematological tumor cell lines. Compounds 4d-f were the most promising in cytotoxicity assays (IC50 <= 50 nM) vs. hematological cells and displayed moderate activity in solid tumor models (EC50 = 9.3-21.7 mu M). Compound 4d potently inhibited multiple kinase targets of interest for anticancer effects, including JAK2, JAK3, HDAC1, and HDAC6. Molecular dynamics simulations showed that 4d has stable interactions with HDAC and members of the JAK family, with differences in the hinge binding energy conferring selectivity for JAK3 and JAK2 over JAK1. The kinase inhibition profile of compounds 4d-f allows selective cytotoxicity, with minimal effects on non-tumorigenic cells. Moreover, these compounds have favorable pharmacokinetic profiles, with high stability in human liver microsomes (e.g., see t1/2: >120 min for 4f), low intrinsic clearance, and lack of significant inhibition of four major CYP450 isoforms. (AU)

• Processo FAPESP: 23/07455-5 - Otimização computacional de potenciais novos inibidores de JAK3 e histona desacetilase 6 para o tratamento de tumores hematológicos
• Beneficiário: Karoline de Barros Waitman
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 21/08260-8 - Planejamento, síntese e avaliação biológica de inibidores híbridos de fosfoinositídeo 3-quinases e histona desacetilase 6 com vistas ao tratamento de neoplasias hematológicas
• Beneficiário: Roberto Parise Filho
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 22/12468-6 - Síntese e avaliação biológica de inibidores híbridos com vistas ao tratamento de neoplasias hematológicas
• Beneficiário: Vinícius Albuquerque Moreira de Souza
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Processo FAPESP: 21/11606-3 - Investigação dos efeitos antineoplásicos de novos inibidores de PIP4K2 e HDAC em neoplasias hematológicas
• Beneficiário: João Agostinho Machado Neto
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 22/07275-4 - Desenvolvimento de novos potenciais inibidores híbridos de fosfoinositídeo 3-quinases e histona desacetilase 6 para o tratamento de câncer
• Beneficiário: Karoline de Barros Waitman
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto