Binding and structural analyses of potent inhibitors of the human Ca²⁺/calmodulin dependent protein kinase kinase 2 (CAMKK2) identified from a collection of commercially-available kinase inhibitors

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Profeta, Gerson S. ; dos Reis, Caio V. ; Santiago, Andre da S. ; Godoi, Paulo H. C. ; Fala, Angela M. ; Wells, Carrow I. ; Sartori, Roger ; Salmazo, Anita P. T. ; Ramos, Priscila Z. ; Massirer, Katlin B. ; Elkins, Jonathan M. ; Drewry, David H. ; Gileadi, Opher ; Counago, Rafael M.

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: SCIENTIFIC REPORTS; v. 9, p. 11-pg., 2019-11-11.

Resumo

Calcium/Calmodulin-dependent Protein Kinase Kinase 2 (CAMKK2) acts as a signaling hub, receiving signals from various regulatory pathways and decoding them via phosphorylation of downstream protein kinases - such as AMPK (AMP-activated protein kinase) and CAMK types I and IV. CAMKK2 relevance is highlighted by its constitutive activity being implicated in several human pathologies. However, at present, there are no selective small-molecule inhibitors available for this protein kinase. Moreover, CAMKK2 and its closest human homolog, CAMKK1, are thought to have overlapping biological roles. Here we present six new co-structures of potent ligands bound to CAMKK2 identified from a library of commercially-available kinase inhibitors. Enzyme assays confirmed that most of these compounds are equipotent inhibitors of both human CAMKKs and isothermal titration calorimetry (ITC) revealed that binding to some of these molecules to CAMKK2 is enthalpy driven. We expect our results to advance current efforts to discover small molecule kinase inhibitors selective to each human CAMKK. (AU)

• Processo FAPESP: 16/09041-0 - Centro de Biologia Química de Proteínas Quinases - alavancando desenvolvimento de fármacos através de pesquisa de acesso aberto
• Beneficiário: Roger Sartori
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
• Processo FAPESP: 19/14275-8 - Análise estrutural das proteínas quinases PRPF4 and DYRK1B pertencentes à família CMGC e identificação de pequenos compostos inibidores
• Beneficiário: André da Silva Santiago
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 17/05697-0 - Centro de biologia química de proteínas quinases: alavancando desenvolvimento de fármacos através de pesquisa de acesso aberto
• Beneficiário: Gerson Profeta de Souza
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
• Processo FAPESP: 14/50897-0 - INCT 2014: Centro de Química Medicinal de Acesso Aberto
• Beneficiário: Katlin Brauer Massirer
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 13/50724-5 - Centro de Biologia Química de Proteínas Quinases: alavancando desenvolvimento de fármacos através de pesquisa de acesso aberto
• Beneficiário: Paulo Arruda
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Parceria para Inovação Tecnológica - PITE