Differential modulation of contextual fear conditioning by orexin receptors in the dorsal hippocampus

Autor(es)

Oliveira, Gabriela V. M. ; Suzuki, Gabriela M. F. ; Soriano, Rafael F. ; Alves, Lais V. de Carvalho ; de Carvalho, Millena Lana C. ; Hernandes, Paloma M. ; Wotjak, Carsten T. ; Coimbra, Norberto C. ; Almada, Rafael C.

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: Behavioural Brain Research; v. 501, p. 12-pg., 2026-03-12.

Resumo

The dorsal hippocampus (DH) encodes contextual memories essential for adaptive responses to environmental threats. The lateral hypothalamus (LH), a primary source of orexinergic neurons in the brain, is also involved in the modulation of defensive behaviors. Although recent research links the orexinergic system to emotional processes, its role in the DH during the organization and expression of learned fear responses remains poorly understood. This study investigates the role of orexin receptor subtypes in DH during contextual fear conditioning. Anatomical tracing techniques revealed a direct projection from the lateral hypothalamus to the DH, providing evidence for a previously unexplored pathway in fear processing. Pharmacological blockade of orexin receptor type 1 (Orx1R) in the DH impaired the acquisition of contextual fear memories, while blockade of orexin receptor type 2 (Orx2R) enhanced memory formation, suggesting opposing roles for these receptors in early memory processing stages. Notably, blocking either receptor before testing did not affect the expression of preestablished fear memories, suggesting that hippocampal orexin receptors are primarily involved in memory formation rather than the expression of learned fear. These findings provide insights into the contribution of the orexinergic system to emotional learning, particularly in hippocampus-dependent fear memories. These findings advance our understanding of the orexin system, specifically the Orx1R and Orx2R functional roles, with implications for developing therapeutic strategies targeting orexin receptors in the treatment of psychiatric disorders like anxiety and post-traumatic stress disorder, which are characterized by disrupted fear processing. (AU)

• Processo FAPESP: 23/00888-3 - Estudo do papel dos mecanismos orexinérgicos do hipocampo dorsal no medo condicionado contextual
• Beneficiário: Gabriela Marie Ferreira Suzuki
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Processo FAPESP: 18/03898-1 - Medo e ansiedade: o papel do sistema orexinérgico no córtex pré-frontal medial
• Beneficiário: Rafael Carvalho Almada
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Processo FAPESP: 19/01713-7 - Medo e ansiedade: o papel do sistema orexinérgico no córtex pré-frontal medial
• Beneficiário: Rafael Carvalho Almada
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Jovens Pesquisadores
• Processo FAPESP: 20/15050-7 - Estudo do papel da sinalização endocanabinoide e endovaniloide no paleoestriado, na atividade do duplo elo conectivo GABAérgico neoestriado-pálido-nigro-tectal durante a organização do medo instintivo de animais confrontados com serpentes
• Beneficiário: Norberto Cysne Coimbra
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 21/06557-3 - O papel da Orexina-A no córtex pré-frontal medial na expressão do medo condicionado contextual
• Beneficiário: Gabriela Vitar Mendes Oliveira
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Processo FAPESP: 21/14073-6 - Validação de teste de resiliência emocional usando um paradigma de realidade virtual de medo associado a variáveis autonômicas
• Beneficiário: Norberto Cysne Coimbra
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 24/01368-6 - Explorando o papel do sistema orexinérgico e sua interação com os receptores canabinóides na substância cinzenta periaquedutal dorsal: implicações para a modulação de respostas defensivas associadas ao pânico.
• Beneficiário: Paloma Molina Hernandes
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado