Disruption of Calcium Homeostasis in Cardiomyocytes Underlies Cardiac Structural and Functional Changes in Severe Sepsis

Autor(es):Mostrar menos -

Celes, Mara R. N. ^{[1, 2, 3]} ; Malvestio, Lygia M. ^[2] ; Suadicani, Sylvia O. ^[4] ; Prado, Cibele M. ^[2] ; Figueiredo, Maria J. ^[2] ; Campos, Erica C. ^[2] ; Freitas, Ana C. S. ^[2] ; Spray, David C. ^[5] ; Tanowitz, Herbert B. ^[3] ; da Silva, Joao S. ^{[6, 7]} ; Rossi, Marcos A. ^[2]

Afiliação do(s) autor(es)

^[1] Univ Fed Goias, Inst Trop Pathol & Publ Hlth, Goiania, Go - Brazil

^[2] Univ Sao Paulo, Fac Med Ribeirao Preto, Dept Pathol, Sao Paulo - Brazil

^[3] Yeshiva Univ, Albert Einstein Coll Med, Dept Pathol, Bronx, NY - USA

^[4] Yeshiva Univ, Albert Einstein Coll Med, Dept Urol, Bronx, NY - USA

^[5] Yeshiva Univ, Albert Einstein Coll Med, Dept Med Cardiol, Bronx, NY - USA

^[6] Univ Sao Paulo, Fac Med Ribeirao Preto, Dept Immunol, Sao Paulo - Brazil

^[7] Univ Sao Paulo, Fac Med Ribeirao Preto, Dept Biochem, Sao Paulo - Brazil

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: PLoS One; v. 8, n. 7 JUL 23 2013.
• Citações Web of Science: 18

Resumo

Sepsis, a major cause of morbidity/mortality in intensive care units worldwide, is commonly associated with cardiac dysfunction, which worsens the prognosis dramatically for patients. Although in recent years the concept of septic cardiomyopathy has evolved, the importance of myocardial structural alterations in sepsis has not been fully explored. This study offers novel and mechanistic data to clarify subcellular events that occur in the pathogenesis of septic cardiomyopathy and myocardial dysfunction in severe sepsis. Cultured neonatal mice cardiomyocytes subjected to serum obtained from mice with severe sepsis presented striking increment of {[}Ca2+](i) and calpain-1 levels associated with decreased expression of dystrophin and disruption and derangement of F-actin filaments and cytoplasmic bleb formation. Severe sepsis induced in mice led to an increased expression of calpain-1 in cardiomyocytes. Moreover, decreased myocardial amounts of dystrophin, sarcomeric actin, and myosin heavy chain were observed in septic hearts associated with depressed cardiac contractile dysfunction and a very low survival rate. Actin and myosin from the sarcomere are first disassembled by calpain and then ubiquitinated and degraded by proteasome or sequestered inside specialized vacuoles called autophagosomes, delivered to the lysosome for degradation forming autophagolysosomes. Verapamil and dantrolene prevented the increase of calpain-1 levels and preserved dystrophin, actin, and myosin loss/reduction as well cardiac contractile dysfunction associated with strikingly improved survival rate. These abnormal parameters emerge as therapeutic targets, which modulation may provide beneficial effects on future vascular outcomes and mortality in sepsis. Further studies are needed to shed light on this mechanism, mainly regarding specific calpain inhibitors. (AU)

• Processo FAPESP: 10/13199-1 - Distrofina e suas proteínas associadas na patogênese da cardiomiopatia induzida por doxorrubicina
• Beneficiário: Marcos Antonio Rossi
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 09/17787-8 - Hipertensão arterial, hipertrofia e falência cardíaca e complexo de glicoproteínas associadas à distrofina.
• Beneficiário: Cibele Maria Prado Zinni
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Processo FAPESP: 10/19216-5 - Hipertensão arterial, hipertrofia e falência cardíaca e complexo de glicoproteínas associadas à distrofina
• Beneficiário: Cibele Maria Prado Zinni
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Jovens Pesquisadores
• Processo FAPESP: 10/18629-4 - O papel do cálcio, da calpaína, de citocinas pró-inflamatórias e de hipóxia na expressão de distrofina em cardiomiócitos: estudo in vitro
• Beneficiário: Lygia Maria Mouri Malvestio
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 09/54010-1 - EMU: sepsis e choque séptico: alterações funcionais e morfológicas do coração. Estudo experimental em camundongos
• Beneficiário: Helio Cesar Salgado
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Programa Equipamentos Multiusuários
• Processo FAPESP: 09/53544-2 - Avaliação in vitro da expressão de distrofina em cardiomiócitos submetidos a diferentes estímulos
• Beneficiário: Marcos Antonio Rossi
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 09/02942-8 - Avaliação "in vitro" da expressão de distrofina em cardiomiócitos submetidos a diferentes estímulos.
• Beneficiário: Lygia Maria Mouri Malvestio
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Processo FAPESP: 07/58843-2 - O possivel papel do calcio no mecanismo intrinseco de perda primaria de distrofina na patogenese da disfuncao cardiaca na sepsis experimental.
• Beneficiário: Mara Rúbia Nunes Celes
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado