Mecanismos inflamatórios envolvidos na progressão da doença renal secundária a hipertensão arterial em modelo de reprogramação fetal.

Resumo

O conceito de programação fetal de doenças adultas, embasado em modelos animais1, propõe que modificações no ambiente onde o feto se encontra promove alterações no desenvolvimento, as quais podem levar a doenças na idade adulta 1,2. Manipulação nutricional fetal e perinatal, hipóxia materna, ligação da artéria uterina e administração exógena de glicocorticóide a um animal gestante dão origem a proles com pressão arterial elevada e disfunção endotelial, bem como resistência insulínica e intolerância a glicose 3-6. Dados anteriores da literatura indicaram que a partir do terceiro mês de vida já havia alterações nos rins de ratos, filhos de mães diabéticas ou com restrição nutricional, compatíveis com decréscimo da função renal, o qual se torna maior conforme o avanço da idade. Hipertensão de aparecimento precoce (a partir do 2º mês) também foi demonstrada em ambos modelos. Uma diferença significativa entre os modelos estudados foi o achado que proles de mães desnutridas nasciam com número de néfrons diminuído enquanto que na prole de mães diabéticas o número de néfrons estava preservado do nascimento até os 6 meses de vida. Este presente projeto estudará estes modelos sob uma ótica distinta da já estudada. Pretendemos observar o possível papel de fatores inflamatórios sobre função renal e sobre o desencadeamento de hipertensão nestas proles oriundas de mães desnutridas e naquelas oriundas de mães diabéticas. Dentre as diversas moléculas pró-inflamatórias descritas, nós intencionamos estudar o papel das adipocinas e a contribuição desta inflamação para o desenvolvimento da perda de néfrons (fibrose renal). O processo de fibrogênese renal envolve a diferenciação de células proximais tubulares em miofibroblastos, num processo chamado de transição epitélio-mesenquimal. Este processo pode ser induzido por moléculas pró-fibróticas como o TGF-b, mas também, por citocinas pró-inflamatórias como o TNF-a e a IL-1. Assim, nós temos como hipótese principal que o processo inflamatório renal presente nos animais filhos de mães diabéticas ou desnutridas leve a longo prazo a diminuição da função renal, via estímulo ao desenvolvimento de TEM. Finalmente, nós pretendemos o modular o processo inflamatório via tratamento com L-arginina ou com Hemin. Dados prévios do nosso laboratório há demonstraram que o tratamento de animais com L-arginina é benéfico na reprogramação fetal e que o indutor de heme oxigenase 1 (hemin) é renoprotetor, e aqui, nós investigaremos se o mecanismo é via modulação do processo inflamatório, com conseqüente diminuição de fibrose, e melhora da hipertensão e da função renal. (AU)