Desequilíbrios genômicos nas manifestações anatomopatológicas e cognitivas da Doença de Alzheimer

Resumo

A doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência na população humana, sendo responsável por cerca de 50 a 60% dos casos. Embora o diagnóstico clínico da doença na maioria das vezes seja acurado, a confirmação da DA só é feita post mortem através da verificação da atrofia cerebral e pela caracterização dos dois tipos principais de lesões neurais: depósitos extracelulares de placas de ² amilóide e emaranhados de proteína tau hiperfosforilada. Até o momento, o envolvimento de apenas quatro genes foi confirmado na etiologia da DA, três deles (APP, PSEN1 e PSEN2) associados à forma familial de herança mendeliana, que corresponde a um tipo raro e grave. No entanto, apesar de inúmeros trabalhos de associação genômica, (Genome wide association studies- GWAS) sugerirem uma possível participação de vários outros genes na suscetibilidade à manifestação da forma não mendeliana da DA, o gene APOE, até o momento, foi o único consistente e reproduzivelmente associado à doença. O crescente reconhecimento do papel importante da variação do número de cópias de segmentos de DNA (Copy Number Variation - CNV) na genética de doenças complexas, demonstrado por diversos estudos nos últimos anos, evidencia que desequilíbrios genômicos também contribuem significantemente para a resistência ou susceptibilidade a várias patologias. A maioria das doenças multifatoriais, como a DA, apresenta uma curva de distribuição normal de manifestação na população, sendo os indivíduos das extremidades da curva os mais protegidos ou suscetíveis à doença. O fenótipo dessas pessoas, algumas vezes, pode ser consequência de eventos maiores. Por exemplo, um gene com diferentes alelos associados à predisposição da doença pode aparecer inteiramente deletado ou duplicado nessas pessoas com fenótipo extremo. Até o momento não existem publicações referentes à investigação de desequilíbrios genômicos relacionadas à manifestação da DA. Portanto, o objetivo principal deste projeto é, através da utilização da técnica array-CGH de alta resolução, identificar CNVs que contribuem para a manifestação de fenótipos extremos da forma não mendeliana da DA que representa o tipo mais comum da doença na população. (AU)