Efeito do condroitim sulfato fucosilado e de um análogo da heparina na citoadesão e invasão de Plasmodium falciparum

Resumo

Acredita-se que o sequestro de eritrócitos infectados por Plasmodium falciparum (Pf-EIs) na microvasculatura de órgão vitais contribua para a patogênese de síndromes graves da malária, como a malária cerebral (MC), angústia respiratória grave, anemia grave e malária na gravidez (do inglês, MiP). Apesar do tratamento com drogas antimaláricas eficazes, mortalidade significativa ainda é observada em casos graves da doença. Assim, tem sido sugerido o uso de terapias adjuvantes. Nesse sentido, polissacarídeos sulfatados, como a heparina, têm demonstrado capacidade em inibir a citoaderência de P. falciparum a vários receptores do hospedeiro, inibir a invasão de merozoítos e romper rosetas. A heparina foi utilizada no passado como tratamento para malária grave, no entanto o seu uso foi interrompido devido à ocorrência de efeitos colaterais graves, tais como hemorragia. Além disso, muitos desses polissacarídeos sulfatados são derivados de mamíferos, o que aumenta o risco de contaminação por agentes patogênicos, como príons. Apesar de muitos compostos terem sido testados como terapia adjuvante para diferentes aspectos patogênicos da malária grave, nenhum destes demonstrou evidência inequívoca de melhora dos pacientes nos testes clínicos. Sendo assim, nesse estudo, investigamos a ação de dois polissacarídeos sulfatados extraídos de invertebrados na citoadesão e desenvolvimento de P. falciparum. Já foi demonstrado que esses compostos - o condroitim sulfato fucosilado (FucCS), extraído do pepino-do-mar Ludwigothurea grisea, e o análogo da heparina (heparam sulfato), extraído do molusco bivalve Nodipecten nodosus - possuem ação anticoagulante e antitrombótica, porém em menor escala do que a heparina comercial. Além disso, apresentam efeito anti-inflamatório e antimetastático. Aqui, nós mostramos que o FucCS e o heparam sulfato (HS) de molusco foram eficazes em inibir a citoadesão de P. falciparum em condições estáticas e de fluxo a células endoteliais de pulmão humano (HLECs). Eles também foram capazes de inibir o desenvolvimento parasitário por interferir na invasão de merozoítos, além de romper rosetas eficientemente. Ainda, o FucCS inibiu a adesão de Pf-EIs a criocortes de placenta. Finalmente, a remoção das cadeias de fucose sulfatadas presentes na estrutura do FucCS praticamente aboliu o efeito inibitório do composto, evidenciando a importância dessas cadeias para sua atividade. Sendo assim, sugerimos o FucCS e o HS de molusco como candidatos promissores a terapia adjuvante no tratamento da malária grave e na prevenção ao agravamento da doença, além de abrir perspectivas para continuação e aprofundamento do estudo desses compostos no tratamento da malária. (AU)