Seleção balanceadora no genoma humano: detecção, causas e consequências

Resumo

A seleção balanceadora é aquela que aumenta a variação genética em relação ao esperado sob neutralidade. Formas de seleção balanceadora incluem vantagem do heterozigoto, seleção dependente de frequência e seleção variável no tempo ou espaço. Apesar da análise de dados genômicos ter contribuído para entender como fatores demográficos e seletivos interagem, o conhecimento sobre seleção balanceadora permanece limitado. Neste projeto propomos a investigação da seleção balanceadora usando diversas abordagens, com o objetivo de responder a quatro questões. (a) O quão comum é a seleção balanceadora no genoma humano, e quais são os seus alvos? Como a maioria dos scans para genes selecionados busca casos de seleção direcional, eles tem poder reduzido para detectar a seleção balanceadora. Nós propomos a utilização de dados de sequenciamento em baixa cobertura em amostras de 12 populações humanas, publicamente disponíveis, para localizar genes que evoluíram sob seleção balanceadora. (b) Qual o efeito da seleção balanceadora nas regiões próximas a um gene selecionado? A seleção balanceadora num gene aumenta a variação em regiões ligadas. Como consequência, pode haver um aumento na frequência de variantes deletérias ligadas ao gene sob seleção. Testaremos essa hipótese analisando o polimorfismo próximo a genes sob seleção balanceadora, usando genomas de 12 populações humanas, publicamente disponíveis. (c) Como a seleção balanceadora molda a diferenciação genética entre populações? Resultados teóricos preveem que a seleção balanceadora reduz a diferenciação populacional. Entretanto, estudos recentes indicam o oposto, com genes sob seleção balanceadora apresentando alta diferenciação. Usando a genotipagem em alta densidade para 29 populações e sequenciamento em amostras 12 populações, além da genotipagem para 4 populações ameríndias do Brasil a ser realizada por nós, testaremos essa hipótese examinando a diferenciação em genes sob intensa seleção balanceadora. (d) Qual é a escala temporal da ação da seleção balanceadora, e como a seleção interfere no processo de miscigenação? Não é claro se a seleção balanceadora tenha atuado na história recente de populações humanas. Usando os dados de genotipagem de SNPs em alta densidade que iremos gerar para duas populações brasileiras miscigenadas, vamos usar o princípio do mapeamento por miscigenação para detectar regiões do genoma com proporções de ancestralidade distintas da média genômica, indicando vantagens seletivas recentes de um dos componentes ancestrais. (AU)