Papel funcional da isoforma 4 da NADPH oxidase (NOX4) na Síndrome de Marfan

Resumo

As manifestações cardiovasculares, particularmente aneurismas aórticos, são a principal causa de morbi-mortalidade na Síndrome de Marfan (SM), causada por mutações no gene da fibrilina-1, principal proteína das microfibrilas elásticas. Nosso projeto de doutorado foca no estudo de processos redox associados ao processamento da fibrilina-1 mutada na SM. Dados obtidos na nossa investigação in vivo na SM demonstram pela primeira vez o envolvimento de ROS produzidos pela NADPH oxidase na progressão da doença aórtica na SM. A produção de ROS aumentada na SM está associada à expressão de distintas isoformas da NAPDH oxidase ao longo da evolução temporal da doença. O aumento da Nox2 é paralelo à progressão da doença nos estágios mais tardios, enquanto Nox4 está aumentada nas aortas dos animais SM independente da idade. Além disto, vimos uma clara associação entre a reversão do fenótipo aórtico e a manutenção da maior produção de ROS na SM, e o agravamento do aneurisma associado à depleção da produção destas espécies. Estes resultados nos sugerem que ROS podem exercer papel protetor na aorta, análogo a um efeito vaso e cardioprotetor já descrito na literatura em diferentes modelos. O objetivo geral do presente projeto é investigar o envolvimento da isoforma 4 da NADPH oxidase (Nox4) no desenvolvimento e progressão da Síndrome de Marfan, através da comparação de dois modelos animais da SM (com diferentes mutações da fibrilina-1) e nocautes para esta proteína. Objetivos específicos: 1) Desenvolver por cruzamentos sucessivos dois modelos animais nocautes para Nox4 e com SM portadores de diferentes mutações na fibrilina-1; 2) Avaliar o papel funcional da Nox4 na SM, comparando ambos os modelos desenvolvidos. A elucidação do papel da Nox4 na SM, inclusive localizando-a nas vias de sinalização mediadas por TGF-beta e implicadas no desencadeamento e progressão da doença, pode ter importantes implicações terapêuticas. (AU)