Papel da via succinato/GPR91 na fisiopatologia da dor crônica de origem neuropática

Resumo

As dores crônicas representam um grande fardo para a sociedade nos dias atuais. Diversas são as tentativas de se elucidar os eventos teciduais, celulares e moleculares responsáveis por desencadeá-las para que se possa instituir terapias mais eficazes para seu tratamento. O succinato é um produto da metabolização do GABA e um composto participante do ciclo do ácido cítrico (ciclo de Krebs). Foi descoberto como ligante endógeno do receptor GPR91, até então considerado um receptor órfão da família dos receptores acoplados à proteína G. Já foi descrito que GPR91 encontra-se expresso em neurônios e células dendríticas, sendo que nestas, atua sinergicamente com a ativação de receptores do tipo Toll. Sabe-se ainda que, quando ativado, é capaz de gerar correntes de Ca2+ em células da glia. A lesão de nervo periférico causa degeneração de neurônios gabaérgicos na medula espinal e gera estresse celular neste tecido aumentando o metabolismo local, podendo levar a um maior acúmulo de vários metabólitos, incluindo o succinato. Resultados preliminares do nosso grupo mostram que, quando injetado intratecalmente, o succinato é capaz de induzir alodínia mecânica em camundongos naïve; e mostram também que animas deficientes para GPR91 têm dificuldade em desenvolver hipersensibilidade ao estímulo mecânico 14, 21 e 26 dias após lesão de nervo periférico quando comparados com os selvagens. Diante dessas informações e evidências, por meio de paradigmas metodológicos modernos que integram ferramentas de biologia celular, molecular, comportamento, farmacologia e genética, o presente projeto se propõe a testar a hipótese de que o succinato, via seu receptor GPR91, tem papel pronociceptivo em camundongos submetidos a um modelo de dor crônica de origem neuropática por lesão de nervo periférico. A possibilidade dessa comprovação adicionaria um conceito importante e inédito na área de pesquisa da dor crônica, sugerindo um novo sítio de atuação para terapias mais eficazes voltadas à analgesia.