Interações moleculares entre os receptores CB1 e TrkB na modulação de comportamentos repetitivos

Resumo

O mau funcionamento do principal circuito cerebral (córtico-estriato-tálamo-cortical, CSTC) envolvido na regulação comportamentos repetitivos estaria implicado na gênese de uma série de transtornos psiquiátricos como o transtorno obsessivo compulsivo (TOC). A observação da melhora de pacientes com inibidores da recaptação de serotonina levou à formulação de que este neurotransmissor estaria envolvido nestas patologias. Entretanto a terapia farmacológica para o TOC é efetiva em menos da metade dos pacientes. Neste contexto novas abordagens farmacológicas são necessárias. Recentemente foi observado efeito tipo anticompulsivo de drogas que facilitam o sistema endocanabinóide, como agonistas de receptores CB1 e inibidores da degradação de endocanabinóides. A ativação de receptores CB1 em células corticais cultivadas promove seu acoplamento e a fosforilação a receptores de BDNF, TRKB. Entretanto ainda não sabemos se ocorreria interação entre CB1-TRKB no circuito CSTC em animais adultos e seu possível papel fisiopatológico. Assim, o presente projeto objetiva avaliar a interação entre os sistemas endocanabinóide e BDNF/TRKB na modulação de comportamentos repetitivos. Para tal, submeteremos animais transgênicos para o sistema BDNF/TRKB a modelos preditivos de efeito tipo anticompulsivo, como o marble burying test e o actímetro. Além disso, avaliaremos as respostas comportamentais destes animais nos modelos mencionados após o tratamento com um agonista de receptores CB1. Paralelamente investigaremos in vitro a interação entre CB1 e TRKB. Para tal, determinaremos os níveis de TRKB ativo e do acoplamento CB1-TRKB após tratamento de culturas de células corticais e estriatais com agonista CB1. A fim de determinarmos se a ativação de TRKB por CB1 ocorre de maneira independente de BDNF, avaliaremos os níveis de TRKB ativo em células HiB5 silenciadas para a expressão desta neurotrofina tratadas com agonista CB1. (AU)