Caracterização dos mecanismos intracelulares envolvidos na geração e modulação da resposta imunológica adaptativa celular protetora durante a infecção por Leishmania infantum

Resumo

As leishmanioses constituem um complexo de doenças causadas por protozoários do gênero Leishmania, a qual inclui diversas espécies responsáveis por diferentes formas clínicas da doença. A leishmaniose visceral é uma doença sistêmica, crônica e potencialmente fatal causada por Leishmania infantum, endêmica no Brasil. A resposta Th1 é classicamente associada com proteção contra a doença e há uma correlação positiva entre as citocinas do padrão Th17 e a proteção contra o parasito. Receptores 'Nod-like' (NLR) são importantes para a indução da resposta imune adaptativa, incluindo ativação e diferenciação de células Th1 e Th17. A ativação de NLRs Nod1/Nod2 ou Nlrp1-14 gera uma cascata de sinalização dependente de Rip2 e Asc, respectivamente, sendo a segunda ativadora de caspase-1. Nossos dados preliminares demonstram que a deficiência em Asc, caspase-1, Rip2, Nod2 e Nod1/Nod2 (DKO) torna os animais mais susceptíveis à infecção e, curiosamente, Rip2 modula negativamente IL-17 e positivamente a de IFN-³, enquanto que caspase-1 regula positivamente IL-17 e não tem qualquer efeito sobre a produção de IFN-³. A ausência de Nod1, Nod2, Rip2, Asc e caspase-1 em macrófagos e células dendríticas derivadas de precursores da medula óssea resulta na inibição da expressão funcional de MHC de classe II, CD40, CD86 e citocinas responsáveis pela polarização de linfócitos Th1 e Th17. É claro, portanto, que o parasito interfere na imunidade inata e, nesse contexto, Nod1, Nod2, Rip2, Asc e caspase-1 podem ter influência sobre a diferenciação de linfócitos. Sendo assim, o objetivo deste projeto é determinar os mecanismos envolvidos na geração e/ou modulação da resposta imune protetora, produtora de IL-17 e IFN-³, durante a infecção por L. infantum. A pesquisa irá envolver animais deficientes para Nod1, Nod2, Rip2, Asc, caspase-1 e C57BL/6 WT, com foco nos mecanismos que determinam a proteção durante a infecção. Nós acreditamos que esta análise fornecerá informações importantes para a compreensão dos mecanismos envolvidos na interface parasito/hospedeiro na LV, e poderá contribuir para o desenvolvimento de intervenções terapêuticas para o controle das leishmanioses.