Descoberta e Desenvolvimento de Fármacos Antimaláricos: Biologia Estrutural, Química Medicinal e Parasitologia

Resumo

A malária, causada por protozoários do gênero Plasmodium, é um dos principais problemas de saúde pública do mundo. A doença ocorre em 109 países, sendo endêmica nas regiões tropicais e subtropicais da África, sudeste Asiático e América Latina. Metade da população mundial (3,3 bilhões de pessoas) está exposta à transmissão da malária em áreas de risco. No ano de 2013 foram registrados 198 milhões de casos e 584 mil mortes, a maioria deles na África (WHO, 2014). O surgimento de casos de resistência aos fármacos torna de extrema importância a busca por novos alvos moleculares e o desenvolvimento de agentes quimioterápicos contra a doença. O projeto de pesquisa visa (i) a elucidação da estrutura tridimensional da fosfatidilinositol-4-OH quinase (PI4K), uma enzima importante do metabolismo de Plasmodium falciparum; (ii) a padronização e desenvolvimento de testes in vitro e in vivo de moléculas bioativas como candidatos a antimaláricos e (iii) a descoberta e desenvolvimento de novos compostos bioativos como candidatos a fármacos para a malária. Para tanto, estudos integrados em biologia molecular estrutural, cinética enzimática, biologia celular, parasitologia e farmacologia serão empregados. Fosfatidilinositol-4-OH quinase (PI4K), uma enzima ubíqua de eucariotos, é responsável pela fosforilação de lipídios e participa da regulação de sinalização e transporte intracelular de vesículas. Essa enzima foi recentemente descrita como essencial em todas as fases do ciclo celular do parasito. Além disso, a PI4K apresenta diferenças significativas em relação a proteína homóloga humana, tornando-a alvo molecular atrativo para o desenvolvimento de novos antimaláricos. O projeto será desenvolvido nos Laboratórios de Química Medicinal e Computacional - LQMC, localizado no Centro de Inovação em Biodiversidade e Fármacos - CIBFar-CEPID do Instituto de Física de São Carlos-USP. Os laboratórios do LQMC-CIBFar possuem completa infraestrutura para a realização de todas as etapas propostas neste projeto de pesquisa.