Desenvolvimento de novo candidato a fármaco para o tratamento do carcinoma de pulmão de células não pequenas: CHY-1, inibidor de autofagia e protótipo de nova classe de inibidores da enzima CTP: fosfoetanolamina citidililtransferase

Resumo

O câncer de pulmão é, hoje, uma das principais causas de mortalidade em todo o mundo. O tratamento quimioterápico de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC, do inglês: Non-Small Cell Lung Cancer), o de maior incidência, é insatisfatório e a resistência terapêutica aos tratamentos disponíveis, continua a ser o principal problema no tratamento da doença avançada. Assim, o desenvolvimento de novos fármacos poderia beneficiar grande parcela da população mundial acometida pelo câncer de pulmão. A enzima CTP: fosfoetanolamina citidililtransferase (Pcyt-2), que utiliza a fosfoetanolamina como substrato, é um regulador chave na via de Kennedy, para a produção de fosfolipídios de membrana. A inibição da Pcyt-2 implica diretamente na redução do glicerofosfolipídio zwitteriônico fosfatidiletanolamina (PE). Este fosfolipídio é um dos mais abundantes nas células eucarióticas e, por conseguinte, a redução de sua produção poderia afetar diretamente a divisão celular, a autofagia e a apoptose, principalmente em células tumorais, por sua alta taxa biossintética de membranas. Em estudo prévio, confirmamos que a Pcyt-2 é um alvo terapêutico em células de câncer de pulmão e identificamos um novo composto lead, ou protótipo para o desenvolvimento racional de inibidores da enzima Pcyt-2: o CHY-1. Tal composto foi utilizado como molde para o desenvolvimento racional baseado na estrutura (SBDD, do inglês: structure-based drug design) de novos potenciais inibidores da enzima Pcyt-2. O composto CHY-1 é capaz de reduzir os níveis intracelulares de PE, reduzindo o fluxo autofágico nas células de NSCLC, H460 e A549, ele não apresenta atividade hemolítica mas possui citotoxicidade preferencial sobre as células de linhagens de NSCLC, H460, A549, NCI-H1299 e NCI-H292. Cabe notar, além do mais, que o CHY-1 possui uma ampla faixa terapêutica in vivo, não causando sinais de toxicidade em camundongos. Diante disto, o presente projeto pretende estudar o efeito inibitório do CHY-1 na autofagia, determinando seu mecanismo com precisão e, também, analisar os efeitos deste novo candidato a fármaco em combinação com abordagens terapêuticas já padronizadas para câncer de pulmão. Este objetivo se baseia em recentes estudos, que tem investigado a associação da cloroquina ou da hidroxicloroquina, dois conhecidos inibidores de autofagia, com tratamentos estabelecidos, na tentativa de aumentar sua eficácia, provocando, porém, graves efeitos adversos. Desta forma, será avaliado se a combinação terapêutica do CHY-1 com cisplatina, taxol ou bevacizumab apresenta benefícios terapêuticos, com menores efeitos adversos. Em paralelo, numa abordagem interativa e multidisciplinar, pretendemos identificar e otimizar novas entidades químicas através de planejamento racional de fármacos potencialmente inibidores da enzima Pcyt2, utilizando o CHY-1 como lead. Com base na viabilidade sintética, estas novas moléculas serão caracterizadas e o potencial efeito antitumoral avaliado in vitro e in vivo. (AU)