Avaliação da expressão e distribuição da proteína Nhlh2 no hipotálamo de animais submetidos à dieta hiperlipídica

Resumo

Em diversos modelos experimentais de obesidade observa-se progressiva perda da capacidade do hipotálamo de manter a homeostase energética do organismo. Isto se deve ao fato que neurônios dos núcleos do hipotálamo médio-basal - importantes no controle da fome e gasto energético - desenvolvem resistência aos principais fatores controladores da fome e da termogênese, sendo a leptina o mais importante destes. Estudos realizados nos últimos dez anos elucidaram alguns dos mecanismos responsáveis pela indução de resistência à leptina no hipotálamo durante a obesidade. Ácidos graxos saturados de cadeia longa presentes na dieta induzem uma resposta inflamatória muito precoce no hipotálamo, ao ativarem receptores TLR4 e induzirem a inflamação e o estresse de retículo endoplasmático. Um destes grupos neuronais hipotalâmicos produzem proopiomelanocortina (POMC), que é clivado para dar origem ao hormônio estimulador de melanócitos ± (±-MSH), pela proteína convertase 1 (PC1/3). Sabe-se ainda que a Nhlh2 controla a expressão de mRNA do gene PC1/3, pois ao se heterodimerizar com a Stat3 transcreve mais proteínas convertases e, por conseguinte, controla o nível de todos os neuropeptídios ativos produzidos a partir do POMC. Animais knockout para a proteína Nhlh2 apresentam um fenótipo obeso, o que destaca a sua potencial participação na gênese da obesidade. Neste projeto de doutorado avaliaremos a expressão e distribuição da proteína Nhlh2 correlacionando-a com o processo inflamatório em hipotálamo de animais submetidos à dieta hiperlipídica. Avaliaremos ainda se modificações em seu padrão de expressão podem modular os níveis hipotalâmicos de POMC e seus subprodutos. A identificação mecanismos precoces que contribuem para o desenvolvimento da disfunção hipotalâmica na obesidade poderá contribuir para que se desenvolvam abordagens preventivas mais eficientes para esta doença.