Preparação e Avaliação Biológica de Híbridos Curcumina-Cinamaldeído como Inibidores da Divisão Celular Bacteriana:Derivados de Desidrozingerona (Parte 2)

Resumo

A presente proposta visa dar continuidade ao projeto iniciado pela candidata, a qual usufruiu de bolsa de Iniciação Científica Fapesp (Processo 2014/18719-4). Os agentes anti-infecciosos são fármacos essenciais à manutenção da expectativa de vida. Inúmeras razões justificam a necessidade por novos agentes antibacterianos, incluindo as elevadas taxas de resistência bacteriana e alta mortalidade por doenças infecciosas. Dessa forma, esforços são prementes para desenvolver agentes antibacterianos inovadores. Recentemente, a literatura descreveu a atividade antibacteriana da curcumina e cinamaldeído. O interesse por esses produtos naturais está relacionado ao seu mecanismo de ação, o qual envolve a inibição da divisão celular bacteriana, por meio da ligação à proteína FtsZ (Filamentous temperature-sensitive protein Z), uma macromolécula vital e presente em todas as bactérias. No projeto anterior, foram preparados 14 derivados de desidrozingerona, os quais foram planejados como híbridos curcumina-cinamaldeído. Dentre esses, o híbrido GA.20 apresentou potente atividade antibacteriana contra espécies Gram-positivas e Gram-negativas, incluindo cepas resistentes (MRSA). No projeto atual, propõe-se a preparação de duas séries de substâncias análogas à GA.20; série I será composta por análogos cíclicos (análogos conformacionalmente restritos); série II será composta por análogos com uma subunidade vanilila (anel A) e anel B substituído por grupos aceptores e doadores de elétrons. Essas substâncias serão preparadas pelo método convencional, que emprega reações de condensação aldólica em meio básico, o qual já foi estabelecido pela candidata. As substâncias terão sua atividade antibacteriana avaliada contra bactérias Gram-positivas, Gram-negativas e micobactérias, empregando cepas sensíveis e resistentes aos antibióticos. A toxicidade das substâncias com potente ação antibacteriana será avaliada contra macrófagos. O índice de seletividade (IS) das substâncias será calculado a partir dos valores de concentração capaz de promover 50% a morte dos macrófagos (CC50) e de concentração bactericida mínima (CBM), sendo IS = CC50/CBM. As substâncias que apresentarem valores de IS e 10 serão submetidas aos ensaios de inibição da divisão celular bacteriana, utilizando os métodos de sedimentação e de inibição da atividade GTPásica de FtsZ. Os dados químicos e biológicos obtidos, previamente, pela candidata e a inserção do projeto no Auxílio Regular Fapesp 2014/18330-0 "Preparação e Avaliação Biológica de Híbridos Curcumina-Cinamaldeído como Inibidores da Divisão Celular Bacteriana", sob coordenação do orientador da candidata, corroboram a exequibilidade da proposta.