Regulação da atividade do inibidor do ativador do fator de crescimento de hepatócitos (Hai-1) pela ação dos oncogenes E6 e E7 do HPV 16

Resumo

Os carcinomas de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC) são um grupo heterogêneo de tumores, formado por cânceres de orofaringe, cavidade oral, cavidade nasal, lábio, faringe e laringe. Os HNSCC figuram como o sexto principal tipo de câncer do mundo, com cerca de 550.000 novos casos e 300.000 mortes anuais. O estudo sobre este tipo de câncer se faz necessário pois pacientes acometidos com HNSCC possuem taxas de sobrevida relativamente baixas, devido principalmente à ausência de marcadores específicos e resposta insuficiente aos tratamentos existentes. Dadas as altas taxas de mortalidade e morbidade associadas à doença, é de suma importância um aprofundamento nas bases moleculares da progressão dos HNSCCs. O consumo de tabaco e etilismo crônico configuram as principais causas do HNSCC. Além disso, é crescente o número de casos envolvidos com a infecção pelo Human papillomavirus (HPV). Previamente associado aos casos de câncer genital, o HPV tem potencial oncogênico principalmente na expressão de seus oncogenes integralizados no genoma das células infectadas. As proteínas E6 e E7 inativam, respectivamente, as proteínas p53 e pRB (proteína retinoblastoma), produtos de genes supressores de tumor que atuam no controle da estabilidade celular. Os efeitos oncogênicos do HPV vão além, desregulando também a expressão de grupos de proteases relacionadas à malignização de células. Neste projeto, objetivamos evidenciar, por meio de biologia in vitro e experimentação animal, a possível relação entre a infecção por HPV e a ação de Hai-1 (Hepatocyte Growth Factor Activator Inhibitor-1), um inibidor de serino proteases como Matriptase, Prostasin e o Fator de Crescimento de Hepatócitos, cada qual com um papel no desenvolvimento tumoral. Diversos estudos indicam que anormalidades na expressão de Hai-1 estão relacionados a diferentes padrões de progressão do câncer, e experimentos prévios em nosso laboratório indicam uma provável ação protetora do inibidor no contexto da infecção por HPV. Portanto, o entendimento detalhado das vias tumorigênicas influenciadas pelo HPV pode indicar novos alvos terapêuticos para casos de HNSCC. (AU)