Síntese de derivados 2-desóxi glicosídicos de antraciclinas

Resumo

Doxorrubicina é uma antraciclina classificada entre os quimioterápicos mais eficazes contra o câncer. É constituída por 3-amino-2,3,6-desoxi-L-fucose (daunosamina) ligada a um sistema quinona-hidroquinona, e atua por intercalação ao DNA, geração de estresse oxidativo e envenamento de topoisomerase II. À parte do seu valor terapêutico, multirresistência e cardiotoxicidade grave são importantes limitações consequentes do tratamento com doxorrubicina. Para superar estas desvantagens, análogos de nova geração foram sintetizados, tendo a porção carboidrato como alvo das variações estruturais mais bem sucedidas em termos de eficácia e toxicidade. Com base em glicodiversificação química, este projeto explorará 2-desóxi e 3-amino-2,3-didesóxi glicosídeos, que são prevalentes em muitos outros produtos naturais bioativos, para serem combinados com a aglicona de doxorubicina. São propostos quatro novos glicosídeos, que serão preparados por uma abordagem semi-sintética. Doxorubicinona protegida será o aceptor para glicosilações catalisadas alfa-seletivas, com glucais e galactais convenientemente manipulados como doadores glicosídicos. Os análogos preparados serão testados para atividade anticâncer em um painel de linhagens celulares cancerígenas (células HeLa de câncer cervical, células MCF-7 e MDA-MB31 de câncer de mama e células E12 de câncer de cólon) e em um modelo de células sadias (fibroblastos humanos de pulmão WI-38).