Importância da proteína tirosina fosfatase de baixo peso molecular na reprogramação do metabolismo tumoral

Resumo

As células tumorais devem reunir componentes celulares necessários para a síntese de macromoléculas (nucleotídeos, proteínas, lipídios) e muita energia para duplicar seu genoma e ampliar a sua biomassa. Para tanto, os tumores alteram o metabolismo celular para contribuir para a tumorigênese e malignidade. As características metabólicas e as vias através das quais as células tumorais adquirem e reabastecem suas necessidades metabólicas é diferente das células normais, devido reprogramação metabólica, característica típica do tumor. Não há um consenso de como e quais vias metabólicas estão relacionadas à carcinogênese, porém muitos estudos apoiam a hipótese do efeito Warburg, em que a célula utiliza a via glicolítica, metabolizando a glicose até lactato, mesmo na presença de oxigênio. Outras mudanças metabólicas muito observadas em tumores são: prevalência de mutações mitocondriais, a ativação do metabolismo anabólico lipídico e oxidação rápida e parcial da glutamina. Essas reprogramações metabólicas podem ser responsáveis por conferir aos tumores características malignas. Uma melhor compreensão do metabolismo das células cancerígenas pode elucidar melhor o tumor em si e abrir portas para a concepção de medicamentos antitumorais que são mais eficazes e menos tóxicos para células normais. Além disso, ênfase tem sido dada na identificação de proteínas chaves que contribuem para a plasticidade do metabolismo tumoral. Recentemente, nosso grupo demonstrou que a proteína tirosina fosfatase de baixo peso molecular (LMWPTP) atua como um mediador da reprogramação do metabolismo da glicose em células leucêmicas resistentes. No presente projeto avaliaremos se a LMWPTP exerce o mesmo papel em células de tumores sólidos (melanoma, pâncreas e cólon retal) e se a cultura tridimensional (3D) destas células também poderá influenciar no perfil glicolítico. Além do mais, pretendemos averiguar em maiores detalhes como a LMWPTP modula a função mitocondrial. Para isso, linhagens de tumores hematopoiéticos e sólidos com alta e baixa expressão da LMWPTP serão utilizadas e avaliaremos a função mitocondrial (através do consumo de oxigênio), expressão de proteínas mitocondriais (VDAC, SDH, PPARGC1A), proteínas moduladoras da fissão/fusão (Fissão: Drp-1, Fusão: Mfn1 e Mfn2), além de examinarmos o nível de expressão de proteínas chaves do metabolismo de lipídios (ACLY, FASN) e glutamina (GLUL, GLS). Desta forma, o presente projeto contribuirá para adicionar novos conhecimentos sobre a função da LMWPTP na regulação do metabolismo de células tumorais e, portanto, reforçar a hipótese desta fosfatase ser um alvo terapêutico, visando diminuir a agressividade de células tumorais. (AU)