O papel de TFEB/3 em resposta à limitação de nutrientes em melanomas MITF positivos e negativos

Resumo

No câncer, a heterogeneidade fenotípica intra-tumoral imposta por um microambiente dinâmico é cada vez mais reconhecida como uma fonte de resistência aos fármacos e de disseminação metastática. O microambiente in vivo é altamente complexo e as células cancerosas são expostas a uma ampla gama de estresse, incluindo a limitação de oxigênio e nutrientes. A capacidade das células de responder aos estresses encontrados é fundamental para a sua sobrevivência, e focar em seus mecanismos adaptativos provavelmente terá benefícios terapêuticos substanciais. Um mecanismo adaptativo chave em resposta à limitação de nutrientes é a translocação para o núcleo dos fatores de transcrição TFEB e TFE3 que aumentam a autofagia, a biogênese do lisossoma e a absorção de nutrientes enquanto também retarda o ciclo celular para reduzir a demanda de nutrientes. Propomos examinar o papel do TFEB e do TFE3 utilizando um modelo de melanoma em que a mudança de fenótipo conduzida por mudanças na expressão do Fator MITF relacionado ao TFEB / 3 está bem caracterizada. Especificamente, identificaremos o papel de TFEB / 3 em melanoma usando sistemas de cultura 3D e reconstruções de pele 3D e determinaremos seu repertório de genes alvo em resposta a diferentes estímulos que induzem a translocação nuclear. Nós prevemos que os genes regulados pelo TFEB / TFE3 em resposta à limitação da glicose serão diferentes dos direcionados em resposta à baixa glicose. Os resultados fornecerão uma visão chave sobre o papel no câncer desses fatores-chave que provavelmente desempenham um papel crítico, mas não reconhecido, na progressão do tumor.