Busca de ligantes para a diidroorotato desidrogenase: uma abordagem moderna para descoberta de drogas

Resumo

Varredura por fragmentos tem se tornado uma importante ferramenta no desenvolvimento de novos fármacos. Através do uso de compostos de baixa massa molecular, é possível cobrir um espectro mais amplo do espaço químico, testando um número menor de compostos. Fragmentos podem se ligar com maior eficiência e em um número maior de proteínas quando comparado com fármacos. Identificados os fragmentos que se ligam às proteínas, esses podem ser otimizados através de modificações químicas que podem tanto envolver o crescimento dos fragmentos individuais, como também podem ser combinados entre si, produzindo compostos com maior afinidade. Esse projeto foca o uso da técnica de descoberta de compostos líderes baseado em fragmento para buscar novas entidades químicas como precursores de inibidores potentes e seletivos da enzima diidroorotato desidrogeanase de Schistosoma mansoni (SmDHODH). Schistosoma mansoni é umas das cinco espécies responsável pela esquistossomose, uma doença parasitária, considerada negligenciada pela organização mundial da saúde e causada por platelmintos do gênero Schistosoma. DHODH é uma flavoenzima que catalisa a oxidação da molécula de (S)-diidroorotato em orotato, durante a quarta e única etapa redox na biossíntese de novo de nucleotídeos de pirimidina. A redução dos níveis de nucleotídeos pela inibição seletiva da enzima DHODH tem sido amplamente explorada no desenvolvimento de diferentes estratégias terapêuticas, em particular para doenças parasitárias. O presente projeto representa um importante passo no sentido de explorar a inibição seletiva da enzima DHODH de Schistosoma mansoni como estratégia para o desenvolvimento de novas terapias na luta contra a esquistossomose. (AU)