Caracterização estrutural da enzima diidroorotato desidrogenase de Schistosoma mansoni

Resumo

De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), a esquistossomose é considerada uma doença parasitária negligenciada, isto é, faltam investimentos para o desenvolvimento de novas e eficazes terapias. É uma doença devastadora, que afeta quase 240 milhões de pessoas, principalmente localizadas na porção mais pobre do mundo. No Brasil, a esquistossomose é causada unicamente pelo parasita Schistosoma mansoni, tendo como hospedeiro intermediário o caramujo do gênero Biomphalaria. O único tratamento disponível para a esquistossomose contra todos os parasitas causadores de esquistossomose é o Praziquantel. Utilizado continuamente desde o início dos anos 80, cepas resistentes ao fármaco já têm sido relatadas, salientando a urgente necessidade no desenvolvimento de novas terapias A flavoenzima diidroorotato desidrogenase, DHODH, vem sendo considerada alvo promissor no desenvolvimento de fármacos, incluindo os antiparasitários. DHODH catalisa a oxidação do diidroorotato em orotato de acordo com um mecanismo enzimático do tipo ping-pong, atuando na biossíntese de novo do uridilato, o precursor de todos os nucleotídeos de pirimidina. É conhecido que o Schistosoma mansoni apresenta todas as vias do metabolismo de pirimidina como funcionais, sugerindo a dependência do parasita em suprir sua própria demanda de nucleotídeos de pirimidina. Assim, enzimas centrais para a biossíntese de nucleotídeos se tornam alvos interessantes a serem explorados para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas contra a esquistossomose. Como importante etapa na validação de alvos, o presente projeto visa contribuir através da caracterização estrutural da enzima DHODH de Schistosoma mansoni através da determinação da estrutura cristalográfica na forma holo e em complexo com potentes ligantes previamente identificados em nosso laboratório.