Potencial antiproliferativo e inibidor de invasão celular de novos complexo de cobre (II) em Melanoma humano com fenótipo de resistência a inibidores de BRAF

Resumo

Melanoma é um Câncer com altas taxas de mortalidade com alta capacidade metastática, resultante de mutações em vários genes que o conferem alterações fenotípicas, com destaque para as alterações na via de sinalização das MAPK, principalmente a mutação na proteína BRAF (V600E). Além do uso de fármacos alquilantes de DNA, já é usada na clínica a terapia alvo-dirigida, representada por fármacos inibidores de moléculas pertinentes à carcinogênese, como os inibidores de BRAF (iBRAF, p. ex. vemurafenibe). No entanto, a partir de 6 meses, um número considerável de pacientes começa a apresentar sinais de resistência ao tratamento alvo-dirigido. Dessa forma, muitos candidatos a protótipos de metalofármacos vem sendo investigados quanto a seu perfil anticâncer, inclusive sobre linhagens de Melanoma. Complexos de cobre (II) já foram reportados quanto a sua capacidade de desencadear morte celular programada em células de Câncer, inclusive pleiteando uma atividade com menos efeitos adversos previstos. O grupo de pesquisa da professora Dra. Ana Maria da Costa Ferreira possui expertise no desenvolvimento de complexos metálicos bioativos, inclusive com uso de cobre (II) com atividade anticâncer, onde a partir dos trabalhos de Nunes e colaboradores (2015, 2019), reportou o desenho, síntese e avaliação de complexos de cobre (II) dinucleares sobre linhagens de Melanoma, onde apresentaram atividade citotóxica com ocorrência de perfil apoptótico e autofágico, porém seus efeitos em células resistentes à iBRAF não foram investigados. Portanto, o presente projeto tem como objetivo principal avaliar a atividade citotóxica e o mecanismo de ação do complexo de cobre (II) dinuclear [Cu2(apyhist)2(dpam)]ClO4) em modelo de células em monocamada e organotípico contendo linhagens resistentes ao iBRAF (vemurafenibe). (AU)