Caracterização dos mecanismos moleculares envolvidos na importação mitocondrial da peroxirredoxina 3 (Prdx3) de mamíferos

Resumo

As mitocôndrias desempenham funções essenciais para a manutenção da homeostase celular. Dessa forma, o declínio da atividade mitocondrial tem sido associado com a etologia de diversas patologias humanas, tais como diabetes, doenças neurodegenerativas e câncer. Pelo fato de abrigarem reações do metabolismo oxidativo, essas organelas são consideradas fontes importantes de Espécies Reativas de Oxigênio (ROS = Reactive Oxygen Species). Peroxirredoxinas (Prxs) são as principais enzimas removedoras de H2O2, um tipo de ROS que também atua como sinalizador celular. Apesar dessas enzimas terem sido extensivamente caracterizadas bioquímica e estruturalmente in vitro, os mecanismos moleculares que controlam a importação e a maturação das isoformas mitocondriais permanecem pouco explorados. Nesse sentido, esse projeto tem como objetivo principal investigar os mecanismos moleculares que controlam a importação mitocondrial da peroxirredoxina 3 (Prdx3) de mamíferos. Já dispomos de dados preliminares indicando que Prdx3 humana está localizada em dois compartimentos mitocondriais: matriz e espaço intermembrana. Enquanto que o mecanismo de direcionamento de Prdx3 para o espaço intermembrana permanece desconhecido, a importação da enzima para a matriz mitocondrial parece ser regulada por clivagens proteolíticas catalisadas pelas proteases mitocondriais MPP e MIP. Empregando três abordagens experimentais descritas no plano de atividades, pretendemos caracterizar detalhadamente o processo de biogênese da Prdx3 mitocondrial humana, bem como o papel funcional dessa peroxidase na manutenção da homeostase redox mitocondrial. A compreensão do eixo mitocôndria, Prxs e H2O2 pode representar novas perspectivas para o entendimento da função mitocondrial e consequentemente do estabelecimento de intervenções terapêuticas em patologias associadas ao declínio da atividade mitocondrial. (AU)