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Estudo dos mecanismos moleculares envolvidos na imunomodulação exercida pela crotoxina e fosfolipase A2 do veneno de Crotalus durissus terrificus

Processo: 19/17625-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de setembro de 2020 - 31 de agosto de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Eliana Faquim de Lima Mauro
Beneficiário:Eliana Faquim de Lima Mauro
Instituição-sede: Instituto Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Sandra Coccuzzo Sampaio Vessoni
Assunto(s):Citocinas  Células dendríticas  Imunomodulação 

Resumo

Venenos de animais peçonhentos têm sido estudados visando o entendimento da fisiopatologia do acidente ofídico, assim como a identificação de moléculas com potencial terapêutico. O envenenamento pela cascavel Crotalus durrissus terrificus, diferentemente do observado em acidentes por outras serpentes é caracterizado por discreta ação local e pronunciada ação sistêmica. Estudos mostraram que sua principal toxina (crotoxina-CTX) ou suas subunidades: crotapotina (CA) e fosfolipase A2 (FLA2-CB) não exercem ação pró-inflamatória e ainda, suprimem alguns parâmetros do sistema imune. Portanto, essas moléculas têm sido estudadas quanto ao seu potencial imunomodulador. Nós verificamos que a CTX inibe a resposta imune in vivo anti-albumina humana e a colite experimental em camundongos. Visto que a célula dendrítica (DC) desempenha papel crucial tanto na indução da resposta imune adaptativa como manutenção da tolerância, analisamos o efeito da CTX e CB sobre essa células. Verificamos que CTX e CB inibem a sua maturação induzida por LPS e ainda, promovem a secreção de prostaglandina E2 (PGE2), lipoxina A4 (LXA4), IL-10 e expressão de TGF-² pela DC. Além disso, demonstramos a participação dos receptores peptídeo-formil (FPRs) nesse processo. Apesar desses dados, o mecanismo envolvido nesse efeito da CTX e CB sobre as DCs e na resposta imune adaptativa não está elucidado. Nesse projeto iremos estudar o papel da LXA4, IL-10 na ação da CTX e CB sobre as DCs e consequente diferenciação dos linfócitos T. Ainda, propomos avaliar o efeito da CTX e CB sobre a expressão de SOCS1, 2 e 3 nas DCs, assim como estudar se as vias do mTOR e AMPK estão envolvidas na ação das toxinas sobre essas células. Com esse estudo buscamos contribuir no esclarecimento dos mecanismos que regulam a atividade funcional das DCs utilizando a CTX e CB e assim, na relação entre componentes do sistema imune inato e adaptativo. (AU)