Progressos em estudos epigenéticos nas doenças reumáticas auto-imunes: da bancada à clínica no Lupus Eritematoso Sistêmico

• Processo: 20/01893-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2021
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2026
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Carolina Nicoletti Ferreira Fino
• Beneficiário: Carolina Nicoletti Ferreira Fino
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Alfredo Martinez ; Amalia Jacome ; Ana Belen Crujeiras ; Bruno Gualano ; Carla Barbosa Nonino ; Eloisa Silva Dutra de Oliveira Bonfá ; Guilherme Giannini Artioli ; Sandra Gofinet Pasoto
• Bolsa(s) vinculada(s): 22/09301-2 - Efeito do ácido fólico nos níveis de metilação do DNA dos adipócitos em pacientes com lúpus: estudo in vitro, BP.MS; 21/09777-4 - Pacientes com lúpus e obesidade apresentam alteração do perfil de metilação dos genes inflamatórios? Estudo transversal, BP.MS; 21/09745-5 - Efeitos da suplementação de nutrientes doadores de metil no perfil de metilação de genes inflamatório em pacientes com lúpus e obesidade: estudo clínico randomizado, BP.MS; 21/09753-8 - Efeitos epigenéticos de uma dieta com alto teor de gordura no tecido adiposo de animais com lúpus, BP.MS; 20/15126-3 - Progressos em estudos epigenéticos nas doenças reumáticas auto-imunes: da bancada à clínica no Lupus eritematoso sistêmico, BP.JP
• Assunto(s): Reumatologia Epigênese genética Metilação de DNA Obesidade Tecido adiposo Lúpus eritematoso sistêmico
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: epigenética | Lupus | Metilação do DNA | obesidade | suplementação | Tecido adiposo | Reumatologia

Resumo

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) está associado a uma desregulação imune complexa e sua fisiopatologia envolve interação multifatorial entre vários fatores genéticos e epigenéticos. A alteração nos padrões epigenéticos tem sido proposta como um importante fator contribuinte para o desenvolvimento da autoimunidade, e de manifestações fenotípicas específicas e resposta ao tratamento. Sabe-se que a epidemia da obesidade afetou quase todas as áreas da saúde, incluindo o manejo de pacientes com LES, entretanto os estudos sobre modificações epigenéticas nessas doenças são escassos. Assim, a proposta tem como hipótese que as consequências a longo prazo do LES por si só tenham grande impacto, mas em sinergia com o excesso de tecido adiposo, a carga é provavelmente ainda maior e pode ser minimizada pela modulação epigenética. O objetivo principal é conduzir uma série de estudos destinados a abordar as principais lacunas de conhecimento nessa área temática, facilitando assim o desenvolvimento de intervenções direcionadas e baseadas em evidências para pacientes com obesidade e LES. É importante ressaltar que este programa também visa criar uma ampla linha de pesquisa denominada "Epigenética Nutricional em Doenças Reumáticas". Assim, a principal questão desta proposta é se existe uma assinatura epigenética relacionada ao fenótipo de lúpus e obesidade. Mais especificamente, propomos investigar nesta doença o papel da obesidade no padrão de metilação do DNA e se esse perfil está associado às manifestações da doença, e se os tratamentos nutricionais, principalmente com nutrientes doadores de grupos metil podem modular epigeneticamente o genoma. Para isso, a proposta é composta por cinco estudos cujo objetivo geral é investigar extensivamente esse campo de pesquisa, abrangendo uma revisão sistemática, estudos in vivo, in vitro e em humanos, o que caracteriza sua abordagem translacional. Estudo 1 tem como objetivo realizar uma revisão sistemática para avaliar o controle da perda de peso de pacientes obesos com LES e também identificar e descrever os diferentes tipos de intervenções incluídas nos estudos selecionados. Estudo 2 tem um conceito exploratório que objetiva investigar se existe um perfil epigenético específico e diferente em pacientes com LES e obesidade ou com peso normal, e formar base para pesquisas mais conclusivas, principalmente para aquelas focados em mecanismos moleculares. Estudo 3 consiste em um estudo in vivo que investigará se uma via imunológica específica é epigeneticamente alterada no modelo animal de LES sob dieta padrão ou com alto teor de gordura e investigará se a suplementação de nutrientes doadores de metil são capazes de reverter ou minimizar essas possíveis anormalidades. Notavelmente, este estudo criará uma nova colônia de animais com LES e promoverá sua expansão, trazendo benefícios para a universidade e estudos futuros. Estudo 4 tem como objetivo avaliar uma ligação direta e mecanicista entre o tratamento com ácido fólico, padrões epigenéticos e inflamação em células do tecido adiposo. Este estudo trará uma novidade: o uso de meio segregado do tecido adiposo de pacientes com LES para o cultivo de adipócitos, o que permitirá uma maior representatividade do ambiente do lúpus usando fatores secretados do tecido adiposo humano. Por fim, Estudo 5 tem como objetivo avaliar se a suplementação de ácido fólico e vitamina B12 é capaz de modular alterações epigenéticas no sangue e tecido adiposo de pacientes com LES e obesidade. Coletivamente, essa proposta ambiciosa e abrangente fornecerá novas ideias sobre a complexa relação entre LES e obesidade. Os avanços na medicina/nutrição de precisão serão importantes para o tratamento de pacientes com LES, principalmente aqueles com obesidade, o que caracteriza a proposta como inovadora. Além disso, é importante ressaltar que é uma proposta com abordagem básica à clínica, que além de seus numerosos estudos moleculares, fornecerá novas aplicações terapêuticas e clínicas. (AU)

Publicações científicas

(5)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SOUZA, LETICIA L.; DA MOTA, JHULIA C. N. L.; CARVALHO, LUCAS M.; RIBEIRO, AMANDA A.; CAPONI, CESAR A.; PINHEL, MARCELA A. S.; COSTA-FRAGA, NICOLAS; DIAZ-LAGARES, ANGEL; IZQUIERDO, ANDREA G.; NONINO, CARLA B.; et al. Genome-Wide Impact of Folic Acid on DNA Methylation and Gene Expression in Lupus Adipocytes: An In Vitro Study on Obesity. NUTRIENTS, v. 17, n. 6, p. 15-pg., 2025-03-20. (20/15126-3, 20/01893-2, 22/09301-2)

CARVALHO, LUCAS M.; CARVALHO, BEATRIZ G.; SOUZA, LETICIA L.; DA MOTA, JHULIA C. N. L.; RIBEIRO, AMANDA A.; NICOLETTI, CAROLINA F.. Obesity as an aggravating factor of systemic lupus erythematosus disease: What we already know and what we must explore? - A rapid scoping review. NUTRITION, v. 128, p. 10-pg., 2024-09-07. (21/09777-4, 21/09745-5, 20/01893-2, 20/15126-3)

DA MOTA, JHULIA CAROLINE; RIBEIRO, AMANDA A.; CARVALHO, LUCAS M.; ESTEVES, GABRIEL P.; SIECZKOWSKA, SOFIA M.; GOESSLER, KARLA F.; GUALANO, BRUNO; NICOLETTI, CAROLINA F.. Impact of methyl-donor micronutrient supplementation on DNA methylation patterns: A systematic review and meta-analysis of in vitro, animal and human studies. LIFESTYLE GENOMICS, v. 16, n. 1, p. 22-pg., 2023-11-07. (20/01893-2, 21/09753-8, 21/09745-5, 20/15126-3, 21/09777-4)

DA MOTA, JHULIA C. N. L.; SMAIRA, FABIANA, I; JULIO, JULIANA MARIA GONCALVES; DE CARVALHO, BEATRIZ GARCIA; CARVALHO, LUCAS M.; RIBEIRO, AMANDA A.; SOUZA, LETICIA L.; BORBA, EDUARDO F.; ROSCHEL, HAMILTON; GUALANO, BRUNO; et al. Association between excess body weight and disordered eating attitude among women living with systemic lupus erythematosus. Lupus, v. N/A, p. 9-pg., 2025-04-08. (20/15126-3, 20/01893-2, 21/09777-4, 21/09745-5)

RIBEIRO, AMANDA A.; CARVALHO, LUCAS M.; DA MOTA, JHULIA C. N. L.; NONINO, CARLA BARBOSA; GUALANO, BRUNO; NUNES, JUAN A. V.; ALFREDO MARTINEZ, JOSE; NICOLETTI, CAROLINA F.. Diet, DNA Methylation, and Systemic Lupus Erythematosus: Evidence and Perspectives Focused on Personalized Nutrition. LIFESTYLE GENOMICS, v. 17, n. 1, p. 10-pg., 2024-01-01. (21/09777-4, 21/09745-5, 20/01893-2, 21/09753-8)