Progressos em estudos epigenéticos nas doenças reumáticas auto-imunes: da bancada à clínica no Lupus Eritematoso Sistêmico

Resumo

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) está associado a uma desregulação imune complexa e sua fisiopatologia envolve interação multifatorial entre vários fatores genéticos e epigenéticos. A alteração nos padrões epigenéticos tem sido proposta como um importante fator contribuinte para o desenvolvimento da autoimunidade, e de manifestações fenotípicas específicas e resposta ao tratamento. Sabe-se que a epidemia da obesidade afetou quase todas as áreas da saúde, incluindo o manejo de pacientes com LES, entretanto os estudos sobre modificações epigenéticas nessas doenças são escassos. Assim, a proposta tem como hipótese que as consequências a longo prazo do LES por si só tenham grande impacto, mas em sinergia com o excesso de tecido adiposo, a carga é provavelmente ainda maior e pode ser minimizada pela modulação epigenética. O objetivo principal é conduzir uma série de estudos destinados a abordar as principais lacunas de conhecimento nessa área temática, facilitando assim o desenvolvimento de intervenções direcionadas e baseadas em evidências para pacientes com obesidade e LES. É importante ressaltar que este programa também visa criar uma ampla linha de pesquisa denominada "Epigenética Nutricional em Doenças Reumáticas". Assim, a principal questão desta proposta é se existe uma assinatura epigenética relacionada ao fenótipo de lúpus e obesidade. Mais especificamente, propomos investigar nesta doença o papel da obesidade no padrão de metilação do DNA e se esse perfil está associado às manifestações da doença, e se os tratamentos nutricionais, principalmente com nutrientes doadores de grupos metil podem modular epigeneticamente o genoma. Para isso, a proposta é composta por cinco estudos cujo objetivo geral é investigar extensivamente esse campo de pesquisa, abrangendo uma revisão sistemática, estudos in vivo, in vitro e em humanos, o que caracteriza sua abordagem translacional. Estudo 1 tem como objetivo realizar uma revisão sistemática para avaliar o controle da perda de peso de pacientes obesos com LES e também identificar e descrever os diferentes tipos de intervenções incluídas nos estudos selecionados. Estudo 2 tem um conceito exploratório que objetiva investigar se existe um perfil epigenético específico e diferente em pacientes com LES e obesidade ou com peso normal, e formar base para pesquisas mais conclusivas, principalmente para aquelas focados em mecanismos moleculares. Estudo 3 consiste em um estudo in vivo que investigará se uma via imunológica específica é epigeneticamente alterada no modelo animal de LES sob dieta padrão ou com alto teor de gordura e investigará se a suplementação de nutrientes doadores de metil são capazes de reverter ou minimizar essas possíveis anormalidades. Notavelmente, este estudo criará uma nova colônia de animais com LES e promoverá sua expansão, trazendo benefícios para a universidade e estudos futuros. Estudo 4 tem como objetivo avaliar uma ligação direta e mecanicista entre o tratamento com ácido fólico, padrões epigenéticos e inflamação em células do tecido adiposo. Este estudo trará uma novidade: o uso de meio segregado do tecido adiposo de pacientes com LES para o cultivo de adipócitos, o que permitirá uma maior representatividade do ambiente do lúpus usando fatores secretados do tecido adiposo humano. Por fim, Estudo 5 tem como objetivo avaliar se a suplementação de ácido fólico e vitamina B12 é capaz de modular alterações epigenéticas no sangue e tecido adiposo de pacientes com LES e obesidade. Coletivamente, essa proposta ambiciosa e abrangente fornecerá novas ideias sobre a complexa relação entre LES e obesidade. Os avanços na medicina/nutrição de precisão serão importantes para o tratamento de pacientes com LES, principalmente aqueles com obesidade, o que caracteriza a proposta como inovadora. Além disso, é importante ressaltar que é uma proposta com abordagem básica à clínica, que além de seus numerosos estudos moleculares, fornecerá novas aplicações terapêuticas e clínicas. (AU)