Investigação de novos alvos e moléculas antifúngicas sobre Candida spp. e Cryptococcus spp.

• Processo: 21/01279-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2021
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2023
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Kelly Ishida
• Beneficiário: Kelly Ishida
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Marcio Vinicius Bertacine Dias
• Assunto(s): Micologia Candidíase Candida albicans Criptococose Cryptococcus Antifúngicos Urease Tetra-hidrofolato desidrogenase
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Antifungicos | Candidíase | compostos sintéticos | Criptococose | Dihidrofolato Redutase | urease | Micologia e Antifúngicos

Resumo

As infecções fúngicas invasivas (IFIs) representam um sério risco a saúde resultando em elevadas taxas de mortalidade e morbidade. Dentre as IFIs, infecções causadas por Candida albicans representa 50-70% dos casos, seguidos por Cryptococcus, Aspergillus e Pneumocystis. Entretanto, espécies resistentes e emergentes têm sido frequentemente isoladas, como por exemplo Candida auris considerado um superfungo. Além da resistência aos agentes antifúngicos, outras limitações como elevada toxicidade, farmacocinética desfavorável, alto custo e indisponibilidade, reduzem ainda mais as opções terapêuticas das infecções fúngicas. Assim, novas moléculas antifúngicas estão sendo pesquisadas nos últimos anos, abordando novas classes químicas e novos alvos de ação. Portanto, este projeto tem como objetivo investigar novos alvos fúngicos, como as enzimas dihidrofolato redutase de C. auris (CaDHFR) e urease de Cryptococus neoformans (CnURE), e avaliar a atividade antifúngica in vitro e in vivo dos inibidores da CaDHFR e CnURE e de moléculas sintéticas sobre Candida spp. e Cryptococcus spp. As estratégias para este estudo serão: i) clonar, expressar e purificar as enzimas CaDHFR e CnURE; ii) cristalizar e resolver as estruturas de CaDHFR e CnURE; iii) avaliar o efeito inibitório e a interação molecular dos inibidores com as enzimas CaDHFR e CnURE; iv) triar uma biblioteca de compostos sintéticos; v) selecionar moléculas com potencial antifúngico; vi) avaliar o efeito fungicida e antibiofilme; vii) avaliar a combinação com antifúngicos convencionais; viii) prospectar o possível alvo molecular dos compostos usando uma biblioteca de mutantes de Saccharomyces cerevisiae; ix) avaliar os efeitos morfofisiológicos dos compostos; x) avaliar toxicidade dos compostos em linhagens celulares e modelo larvário de Galleria mellonella; e por fim, xi) avaliar o efeito antifúngico in vivo dos compostos usando G. mellonella e murinos infectados por Candida spp. ou Cryptococcus spp. (AU)

Publicações científicas

(5)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DE JESUS, DANIEL FELIPE FREITAS; DE FREITAS, ALINE LUIZA DUARTE; DE OLIVEIRA, ISADORA MARIA; DE ALMEIDA, LARISSA COSTA; BASTOS, RAFAEL WESLEY; SPADARI, CRISTINA DE CASTRO; MELO, ANALY SALES DE AZEVEDO; SANTOS, DANIEL DE ASSIS; COSTA-LOTUFO, LETICIA VERAS; REIS, FLAVIA C. G.; et al. Organoselenium Has a Potent Fungicidal Effect on Cryptococcus neoformans and Inhibits the Virulence Factors. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 67, n. 3, p. 16-pg., 2023-02-23. (16/04289-3, 17/15226-5, 21/01279-5, 18/12149-2, 20/00295-4, 15/17177-6)

SANNOMIYA, MIRIAM; RODRIGUES, CLENILSON MARTINS; ARAUJO OLIVEIRA, GIOVANNA CASTRO; SOUZA CARVALHO, JULIANA CAJADO; DA COSTA, LETICIA SERAFIM; SPADARI, CRISTINA DE CASTRO; PENA FERREIRA, MARCELO JOSE; VILEGAS, WAGNER; ISHIDA, KELLY. Galloylquinic acid derivatives from Byrsonima fagifolia leaf extract and potential antifungal activity. Journal of Ethnopharmacology, v. 297, p. 7-pg., 2022-10-28. (09/52237-9, 20/16554-9, 21/01279-5)

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