Associação de variantes nos genes JAK/STAT com o melanoma cutâneo

• Processo: 22/08679-1
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2022
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2023
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Carmen Silvia Passos Lima
• Beneficiário: Carmen Silvia Passos Lima
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Melanoma Oncologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: melanoma | Cancerologia

Resumo

Introdução: A via de sinalização JAK/STAT (janus kinase/signal transducer and activator of transcription) regula o desenvolvimento e a progressão do melanoma cutâneo (MC). As proteínas JAK1, JAK2 e STAT3 são codificadas por genes polimórficos em humanos. Os objetivos desse estudo foram os de verificar se as variantes genéticas de base única (SNVs) no gene JAK1 (c.1648+1272G>A, c.991-27C>T), JAK2 (c.-1132G>T, c.-139G>A) e STAT3 (c.*1671T>C, c.-1937C>G) influenciaram o risco, as manifestações clínicas dos pacientes e biológicas do tumor e a sobrevida dos pacientes com MC, bem como suas consequências funcionais. Métodos: 248 pacientes com MC e 274 controles foram incluídos no estudo. A genotipagem foi realizada por meio da reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real e a expressão dos genes JAK1, JAK2 e STAT3 foi avaliada por PCR quantitativa (qPCR). A SNV STAT3 c.-1937C>G foi investigada pela luciferase, qPCR, western blot, ensaios de ciclo celular e apoptose em células SKMEL-28 com genótipo CC e GG. Resultados: Indivíduos com os genótipos STAT3 c.*1671TT e c.-1937CC, e o haplótipo TC de ambos as SNVs estiverem sob risco de cerca de 2,0 vezes maior de desenvolver o MC. Os genótipos específicos de JAK1, JAK2 e STAT3 combinados foram associados a um aumento de até 4,0 vezes no risco de MC. Maior atividade da luciferase (4.013,34 vs. 2.463,32 unidades arbitrárias (AU); p = 0,004), expressão do gene STAT3 (649,20 vs. 0,03 AU; p = 0,003) e da proteína STAT3 por Western blot (1,69 vs. 1,16 AU; p = 0,01), e maior porcentagem de células na fase S do ciclo celular (57,54 vs. 30,73 %; p = 0,04) foram observadas em linhagem SKMEL-28 com genótipo STAT3 c.-1937CC do que naquelas com o genótipo GG. A linhagem celular com o genótipo CC apresentou níveis de proteína STAT3 mais elevados do que a linhagem com genótipo GG (1,93 versus 1,27 AU, p = 0,0027). Conclusão: Nossos dados apresentam evidências preliminares de que anormalidades herdadas na via JAK/STAT podem ser usadas para identificar indivíduos com alto risco de desenvolver MC, que merecem atenção adicional para prevenção e detecção precoce do tumor.