Funções e mecanismos reguladores do lincRNA-p21 no músculo esquelético: papel sobre as células satélites, miogênese, trofismo, contratilidade, desempenho físico e reparo de lesões

• Processo: 22/03138-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Projeto Inicial
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2028
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Tiago Fernandes
• Beneficiário: Tiago Fernandes
• Instituição Sede: Escola de Educação Física e Esporte (EEFE). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Da-Zhi Wang ; Edilamar Menezes de Oliveira ; Patricia Chakur Brum ; Paulo de Paiva Rosa Amaral ; Silvia Carolina Guatimosim Fonseca ; Ursula Paula Renó Soci ; Vinicius Ramos Henriques Maracajá Coutinho
• Auxílio(s) vinculado(s): 23/14680-5 - Análise Integrada de Todo o Transcriptoma do Músculo Esquelético em Camundongos knockout para LincRNA-p21, AP.R SPRINT
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/03110-6 - Papel da Inibição do Long Intergenic Non-coding RNA-p21 sobre a Contratilidade, Metabolismo Muscular Esquelético e Desempenho Físico, BP.MS; 23/13642-2 - Efeitos da inibição do lincrna-p21 sobre a miogênese e a morfologia muscular esquelética in vitro., BP.IC
• Assunto(s): Fisiologia do exercício Exercício físico RNA longo não codificante Miogênese Músculo esquelético Terapia genética Desempenho atlético Regeneração muscular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: exercício físico | LncRNA | Miogênese | Músculo esquelético | terapia genica | trofismo muscular | Fisiologia do Exercício

Resumo

O músculo esquelético é o tecido mais abundante e com funções vitais no organismo. A proliferação e diferenciação de mioblastos são as etapas chave durante o desenvolvimento do músculo esquelético, além de contribuírem para a regeneração e o crescimento muscular em adultos. Por outro lado, alterações na miogênese podem estar relacionadas a muitos distúrbios musculares, em que alterações na capacidade regenerativa desempenham um papel crucial na progressão de doenças. Portanto, a identificação de novos componentes que controlam esses processos podem contribuir para a compreensão dos mecanismos de desenvolvimento muscular e potencialmente permitir a identificação de novos alvos terapêuticos. A descoberta de que 98% do genoma humano, embora transcrito, não codifica proteínas foi crucial para reconhecer o papel dos RNAs não codificantes longos (lncRNAs) como reguladores críticos da função celular em nível epigenético, transcricional e pós-transcricional. Embora estudos indiquem que lncRNAs desempenham papéis chave sobre a estrutura e função tecidual, seu papel na regulação miogênica, controle de massa e regeneração muscular permanece pouco conhecido. Ainda, anormalidades de lncRNAs têm sido diretamente ligados à biologia e doença do músculo esquelético. O lincRNA-p21 está envolvido em diversos processos celulares via regulação da expressão de múltiplos genes alvo; no entanto, sua expressão e efeitos no músculo esquelético são desconhecidos. Portanto, o principal objetivo deste estudo é investigar o impacto da deleção do lincRNA-p21 sobre as adaptações miogênicas, fenotípicas, funcionais, reparativas e moleculares do músculo esquelético; e fornecer conhecimento adicional sobre como os processos transcricional e pós-transcricional são integrados para orquestrar estas alterações musculares. Para a primeira etapa do estudo, avaliaremos os efeitos da inibição do lincRNA-p21 sobre a miogênese, morfologia e metabolismo muscular in vitro usando células C2C12 e primárias de camundongos knockout para o lincRNA-p21. Na segunda etapa do estudo, avaliaremos os efeitos da inibição do lincRNA-p21 sobre a caracterização fenotípica in vivo em camundongos knockout para o lincRNA-p21. Na terceira etapa, avaliaremos os efeitos da inibição do lincRNA-p21 sobre a função e a capacidade de regeneração muscular in vivo, bem como seus efeitos sobre o desempenho físico. Em seguida, a caracterização molecular no músculo esquelético de camundongos knockout para o lincRNA-p21 será analisada com intuito de avaliar genes e vias de sinalização relacionadas as alterações estruturais e funcionais encontradas. Além disso, iremos avaliar a recuperação de fenótipo muscular via terapia gênica usando o delivery AAV9 em animais com deleção do lincRNA-p21. Por fim, investigaremos a expressão do lincRNA-p21 muscular tanto em modelos induzidos por estímulos fisiológicos como o treinamento físico quanto patológicos em animais com distrofia muscular, câncer e insuficiência cardíaca. Assim, o estudo sobre o lincRNA-p21 pode levar à identificação de circuitos moleculares que são controlados por RNAs (lncRNA-miRNA-mRNA network) durante o processo de diferenciação do músculo esquelético e que, quando desregulados, levam a eventos patológicos. Essas descobertas fornecerão insights que podem auxiliar no conhecimento de muitos conceitos básicos dos mecanismos moleculares envolvidos na homeostase do músculo esquelético e no desenvolvimento de novas intervenções terapêuticas para doenças musculares. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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