Derivados do ácido cumárico como adjuvantes para imunoterapia com células T invariantes Natural Killer

• Processo: 23/15339-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2026
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Alexandre de Castro Keller
• Beneficiário: Alexandre de Castro Keller
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Ana Flavia Popi ; João Paulo dos Santos Fernandes ; Nilmar Silvio Moretti
• Assunto(s): Imunomodulação Imunoterapia Ácidos cumáricos Células T matadoras naturais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ácido cumarico | Hdac | imunoterapia | iNKT | Imunomodulação

Resumo

A seletividade das células T invariantes Natural Killer (iNKT) por antígenos lipídicos expressos na molécula CD1d e a sua atividade antitumoral em resposta à seu agonista exógeno, a ±-galactosilceramida (±GC), tornou essas células uma alternativa para o tratamento de cânceres resistentes as terapias convencionais. No entanto, apesar dos resultados positivos obtidos em ensaios clínicos, a eficiência dessa abordagem ainda está aquém do desejado. Nesse sentido, pretendemos determinar o potencial dos derivados do ácido cumárico (p-CA) com uma ferramenta para contornar a resistência tumoral ao tratamento com a ±GC.Uma das explicações para a resistência de certos tumores ao tratamento com ±GC é baixa na expressão de CD1d, o que evitaria a atividade citotóxica direta pelas iNKT. Um outro fator de resistência à imunoterapia com ±GC, seria a queda na expressão de Fas na superfície dos tumores. Como um dos mecanismos de atuação da ±GC/iNKT é a indução de apoptose pela via do FasL/Fas, é correto supor que a diminuição na expressão de Fas também prejudica a eficiência da imunoterapia com ±GC. Recentemente, demonstramos que a esterificação do p-CA potencializa sua capacidade citostática e citotóxica sobre células de melanoma murino e humano. Aprofundando nossos estudos, observamos que o butil-coumarato (b-pCA) induz a expressão de CD1d e Fas em células do melanoma murino B16-F10, indicando que esse composto seria uma alternativa para potencializar a atividade antitumoral da ±GC. Apesar dos mecanismos envolvidos nesses fenômenos ainda não estarem claros, uma análise preliminar por qPCR indica que o b-pCA atua como inibidor de histona deacetilases (iHDACs). Nesse sentido, pretendemos corroborar o efeito de iHDAC do b-pCA, explorar outros derivados químicos do p-CA, e avaliar em modelos experimentais o efeito desses compostos na resistência tumoral à imunoterapia com ±GC.Portanto, o projeto visa agregar novas abordagens à linha de pesquisa que vem sendo desenvolvida no laboratório, contribuir para o fortalecimento de colaborações e formação de novos alunos e, modernização das metodologias utilizadas pela equipe.Diversos estudos já mostraram que compostos naturais como o ácido cumárico (p-CA), um ácido fenólico abundante em vegetais e fungos, apresentam propriedades antitumorais e antiinflamatórias, que podem ser exploradas como tratamento complementar à imunoterapia com ±GC. Nesse sentido, mostramos que a esterificação do p-CA potencializa sua capacidade citostática e citotóxica sobre células de melanoma murino e humano. Nossos dados preliminares indicam que tanto o etil (e-pCA)quanto o butil-coumarato (b-pCA) controlam a lesão hepática induzida pela ±GC, sendo assim potenciais alternativas para controle de distúrbios hepáticos relacionados com a ativação das iNKT. Já o b-pCA induziu a expressão de CD1d em células do melanoma murino B16-F10, potenciando a atividade direta das iNKT sobre essas células. Apesar dos mecanismos envolvidos nesses fenômenos não estarem claros, uma análise preliminar por qPCR indica que o b-pCA atua como inibidor de histonadeacetilases (HDAC).Portanto, o projeto visa agregar novas abordagens à linha de pesquisa que vem sendo desenvolvida no laboratório, contribuir para o fortalecimento de colaborações, a formação de novos alunos e modernização das metodologias utilizadas pela equipe. (AU)