Estresse replicativo como fator causal na síndrome de Rothmund-Thomson

• Processo: 24/23202-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2028
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Nicolas Carlos Hoch
• Beneficiário: Nicolas Carlos Hoch
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: São Paulo
• Pesquisadores associados: Débora Romeo Bertola ; Ernesto da Silveira Goulart Guimarães
• Assunto(s): Reparo do DNA
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Doenças Genéticas Raras | reparo de DNA | replicação de DNA | Reparo de DNA

Resumo

A síndrome de Rothmund-Thomson (RTS) é uma doença genética humana autossômica rara, caracterizada por poiquilodermia, anomalias esqueléticas, cabelos esparsos, cataratas e/ou predisposição ao câncer. A doença é dividida em quatro subgrupos, sendo a maioria dos pacientes (~60%) classificados como tipo 2, causado por mutação no gene RECQL4, que codifica uma DNA helicase com importantes funções na replicação e reparo de DNA. Já a etiologia da RTS tipo 1 está associada a mutações no gene ANAPC1, que codifica um componente do complexo promotor da anáfase/ciclossomo (APC/C), com funções centrais no controle da progressão do ciclo celular. Os pacientes com RTS tipo 3 apresentam mutações no gene CRIPT, cujas funções moleculares ainda não foram elucidadas. Recentemente, nós identificamos um conjunto de pacientes brasileiros com RTS tipo 4, causada por mutações no gene DNA2, que codifica uma nuclease/helicase envolvida na replicação e reparo de DNA. No presente projeto, buscamos identificar uma via molecular comum entre os quatro genes associados com RTS (RECQL4, ANAPC1, CRIPT e DNA2) que possa explicar a similaridade de fenótipos desses pacientes. Nossa hipótese, baseada em um conjunto de dados preliminares, é que a função desses genes é necessária para a progressão do ciclo celular, mais especificamente durante a replicação de DNA, de forma que perda de função desses genes causa estresse replicativo. Interessantemente, nossos dados indicam que esse estresse replicativo tem características moleculares únicas, indicando a participação desses genes em um processo ainda desconhecido. Uma melhor compreensão dessa via é crucial para desvendar o mecanismo molecular subjacente à patofisiologia da síndrome de Rothmund-Thomson. (AU)