Planejamento de potenciais inibidores covalentes de DprE1 para o tratamento de tuberculose

• Processo: 25/06501-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2026
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2029
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Jeanine Giarolla Vargas
• Beneficiário: Jeanine Giarolla Vargas
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: São Paulo
• Pesquisadores associados: Ingrid Gunda Georg ; João Agostinho Machado Neto ; Marcio Vinicius Bertacine Dias ; Mônica Franco Zannini Junqueira Toledo ; Ricardo Augusto Massarico Serafim ; Roberto Parise Filho ; Rodolpho de Campos Braga
• Assunto(s): Tuberculose Permeabilidade Planejamento de fármacos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Inibidores covalentes | Permeabilidade | Planejamento de Fármacos | Triagem Virtual | Tuberculose | validação experimental | Química Farmacêutica Medicinal

Resumo

A tuberculose é uma preocupação global em saúde. O tratamento longo e com eventos adversos consideráveis impulsionam ao abandono e, consequentemente, aos maiores riscos de mortalidade e de desenvolvimento de resistência aos fármacos. O planejamento de novos compostos mostra-se, portanto, como uma necessidade emergente. Face ao exposto, o objetivo principal desta proposta será a descoberta de um hit inibidor covalente da DprE1, alvo envolvido na síntese dos arabinanos de arabinogalactana e das lipoarabinomanana, os quais representam componentes exclusivos da parede celular da M. tuberculosis. Através de uma estratégia in silico robusta, contemplando desde busca de compostos com o docking covalente ou de estratégias de QSAR-2D, até simulações de dinâmica moleculares e predições de propriedades físico-químicas e de ADME, novos esqueletos moleculares serão analisados computacionalmente. As avaliações experimentais, por sua vez, incluirão os ensaios de citotoxicidade celular (MTT), DSF, ITC, formação de aduto por LC-MS e PAMPA, os quais serão importantes para validações dos dados in silico. Uma vez analisados os resultados, novos esqueletos moleculares serão projetados, compondo a segunda etapa da proposta. Uma ou duas moléculas serão sintetizadas e igualmente ensaiadas, fortalecendo o alcance da hipótese sugerida. Se houver de preocupações quanto à permeabilidade de membrana, finalizaremos com o design de um pró-fármaco dendrimérico de PAMAM-Geração 0, transportador que vem sendo amplamente utilizado pelo grupo de pesquisa. Almeja-se, então, por diferentes frentes, descobrir um novo hit para a tuberculose, incentivando o avanço científico através do desenvolvimento de um promissor candidato a fármaco. Trazer esperança no combate desta essa doença será a nossa maior meta (AU)