Atividade antitumoral de compostos paladaciclos em linhagem celular estabelecida de osteossarcoma humano: vias de sinalizacao de calcio na morte celular programada e autofagia.

• Processo: 10/51647-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2010
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2013
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
• Pesquisador responsável: Claudia Bincoletto Trindade
• Beneficiário: Claudia Bincoletto Trindade
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Células tumorais Morte celular programada Cálcio Autofagia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Autofagia | Bax | Calcio | Celulas Tumorais | Morte Celular Programada | Paladaciclo

Resumo

No Brasil, desde 2003, as neoplasias malignas constituem-se na segunda causa de morte na população, representando quase 17% dos óbitos de causa conhecida. Estes dados indicam que é necessário ainda o desenvolvimento de novos fármacos antineoplásicos mais eficazes no controle destas doenças. Diante disto, neste projeto daremos continuidade aos estudos envolvendo a caracterização da atividade antitumoral de um novo composto paladaciclo ferroceno, o qual foi sintetizado e patenteado pelo nosso grupo de estudos. Estes compostos, em especial o paladaciclo ferroceno 1:2 (PF12) tem demonstrado importante atividade antileucêmica em inúmeros estudos in vitro. Desta forma, neste projeto avaliaremos os efeitos deste composto em uma linhagem tumoral estabelecida de osteossarcoma humano, denominada SaOS-2, a qual é altamente resistente aos antineoplásicos utilizados atualmente na clínica médica. Daremos ênfase aos processos de morte celular programada e autofagia, pois este último processo tem sido considerado por muitos cientistas como um importante mecanismo de resistência de células tumorais à quimioterapia antineoplásica. Portanto, além da ocorrência dos processos de morte celular apoptótica e autofagia, avaliaremos como as vias de sinalização mediadas pelo cálcio modulam estes processos. O envolvimento de organelas, como lisossomos, no controle da morte celular será também nosso foco de estudo, pois além da autofagia finalizar nestas organelas, estudos demonstram que esta via de disparo de morte celular é independente do controle da p53, uma proteína supressora de tumor envolvida tanto no controle da apoptose assim como da autofagia. Além disso, estudos anteriores demonstraram que o PF12 apresenta propriedades lisossomotrópicas, sugerindo assim uma interferência direta no processo autofágico. A importância de outras organelas como mitocôndria também será avaliada através de estudos de potencial de membrana e liberação de fatores pró-apoptóticos para o citosol. (AU)

Publicações científicas

(6)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MARI LUMINOSA MULER; FERNANDA ANTUNES; GABRIEL CICOLIN GUARACHE; RAFAELA BRITO OLIVEIRA; RODRIGO PORTES URESHINO; CLAUDIA BINCOLETTO; GUSTAVO JOSÉ DA SILVA PEREIRA; SORAYA SOUBHI SMAILI. Efeitos do antagonista seletivo do REα e do REβ ICI 182,780 e do agonista de GPER G-1 no processo de autofagia em células de câncer de mama. Einstein (São Paulo), v. 18, 2020-04-22. (13/20073-2, 10/51647-6, 08/11515-3)

GIGLI, RAFAEL; PEREIRA, GUSTAVO J. S.; ANTUNES, FERNANDA; BECHARA, ALEXANDRE; GARCIA, DANIEL M.; SPINDOLA, DANIEL G.; JASIULIONIS, MIRIAN G.; CAIRES, ANTONIO C. F.; SMAILI, SORAYA S.; BINCOLETTO, CLAUDIA. The biphosphinic paladacycle complex induces melanoma cell death through lysosomal-mitochondrial axis modulation and impaired autophagy. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 107, p. 245-254, JAN 1 2016. (12/51215-4, 10/51647-6)

BECHARA, ALEXANDRE; BARBOSA, CHRISTIANO M. V.; PAREDES-GAMERO, EDGAR J.; GARCIA, DANIEL M.; SILVA, LUIS S.; MATSUO, ALISSON L.; NASCIMENTO, FABIO D.; RODRIGUES, ELAINE G.; CAIRES, ANTONIO C. F.; SMAILI, SORAYA S.; et al. Palladacycle (BPC) antitumour activity against resistant and metastatic cell lines: The relationship with cytosolic calcium mobilisation and cathepsin B activity. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 79, p. 24-33, MAY 22 2014. (10/51647-6)

PEREIRA, GUSTAVO J. S.; ANTONIOLI, MANUELA; HIRATA, HANAKO; URESHINO, RODRIGO P.; NASCIMENTO, ALINE R.; BINCOLETTO, CLAUDIA; VESCOVO, TIZIANA; PIACENTINI, MAURO; FIMIA, GIAN MARIA; SMAILI, SORAYA S.. Glutamate induces autophagy via the two-pore channels in neural cells. ONCOTARGET, v. 8, n. 8, p. 12730-12740, 2017. (08/11515-3, 13/01769-6, 10/51647-6, 13/20073-2)

MORAIS, ISABEL C. O.; PEREIRA, GUSTAVO J. S.; ORZAEZ, M.; JORGE, ROBERTA J. B.; BINCOLETTO, CLAUDIA; TOYAMA, MARCOS H.; MONTEIRO, HELENA S. A.; SMAILI, SORAYA S.; PEREZ-PAYA, ENRIQUE; MARTINS, ALICE M. C.. L-Aminoacid Oxidase from Bothrops leucurus Venom Induces Nephrotoxicity via Apoptosis and Necrosis. PLoS One, v. 10, n. 7, JUL 20 2015. (08/11515-3, 10/51647-6)

MULER, MARI LUMINOSA; ANTUNES, FERNANDA; GUARACHE, GABRIEL CICOLIN; OLIVEIRA, RAFAELA BRITO; URESHINO, RODRIGO PORTES; BINCOLETTO, CLAUDIA; DA SILVA PEREIRA, GUSTAVO JOSE; SMAILI, SORAYA SOUBHI. Effects of ICI 182,780, an ER alpha and ER beta antagonist, and G-1, a GPER agonist, on autophagy in breast cancer cells. Einstein (São Paulo), v. 18, 2020. (10/51647-6, 13/20073-2, 08/11515-3)