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Expressão do inibidor tecidual de metaloproteinase 1 associada com desmetilação gênica confere resistência ao anoikis em fases precoces da transformação maligna de melanócitos

Processo: 09/18317-5
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Vigência: 01 de fevereiro de 2010 - 31 de julho de 2010
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Miriam Galvonas Jasiulionis
Beneficiário:Miriam Galvonas Jasiulionis
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:06/61293-1 - Contribuição da metilação de DNA na carcinogênese, AP.JP
Assunto(s):Epigênese genética  Melanoma  Anoikis 

Resumo

Embora a resistência ao anoikis seja considerada uma característica do fenótipo maligno, a relação causal entre transformação neoplásica e crescimento independente de ancoragem permanece indefinida. Nós desenvolvemos um modelo experimental de transformação maligna de melanócitos murinos, onde uma linhagem de melanócitos (melan-a) foi submetida a ciclos sequenciais de bloqueio e ancoragem, resultando em alterações morfológicas progressivas e na transformação maligna. Por este processo, células correspondendo a melanócitos pré-malignos e linhagens de melanoma foram estabelecidas e mostraram progressiva resistência ao anoikis e expressão aumentada de Timp1. Em melanócitos melan-a, a expressão de Timp1 está inibida pela metilação do DNA como indicado pela reexpressão após tratamento com 5-aza-2-deoxicitidina. Análises por Ms-SNuPE mostraram desmetilação aumentada em Timp1 em paralelo a sua expressão ao longo da transformação maligna. Interessantemente, a expressão de Timp1 já foi relacionada à prognóstico negativo em alguns tipos de tumores humanos. Embora descrita como inibidor de MMPs, esta proteína tem sido associada com resistência à apoptose em diferentes tipos celulares. Células melan-a superexpressando Timp1 mostraram sobrevivência aumentada em suspensão, mas não foram capazes de formar tumores in vivo, enquanto que células de melanoma superexpressando Timp1 mostraram tempo de latência reduzido para o aparecimento de tumores e potencial metastático aumentado. Aqui nós demonstramos pela primeira vez aumento na expressão de Timp1 desde fases precoces da transformação maligna de melanócitos, associado à desmetilação gênica progressiva, o que confere resistência ao anoikis. Desta forma, Timp1 poderia ser considerado um marcador valioso de transformação maligna de melanócitos. (AU)