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Uso de nanoemulsões lipídicas como veículos de metotrexato e paclitaxel no tratamento da doença vascular do coração transplantado em coelhos

Resumo

A doença vascular do coração transplantado é a principal causa de morte após o primeiro ano de transplante cardíaco e é o fator de limitação mais importante na sobrevida em longo prazo após o transplante. Esta doença de natureza aterosclerótica tem manifestações clínicas semelhantes às da doença coronária, como: arritmia, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca e morte súbita, e não tem tratamento clínico efetivo, sendo o retransplante a única opção terapêutica. Em trabalho recente, mostramos que, após injeção endovenosa em coelhos com aterosclerose, uma nanoemulsão lipídica (LDÈ) que se liga aos receptores da LDL concentra-se nos segmentos arteriais lesionados dos animais. Quando tratamos os animais com quimioterápico de ação antiproliferativa paclitaxel incorporado à LDE, verificamos redução de 60% das lesões. Embora o paclitaxel seja um fármaco de grande toxicidade, quando incorporado às nanoemulsões não apresenta efeitos tóxicos. A LDE também se concentra 4 vezes mais no coração transplantado do que no coração nativo, e o tratamento com LDE-paclitaxel também reduziu acentuadamente o processo inflamatório e a estenose arterial do coração transplantado, em experiências que conduzimos no modelo do coelho com transplante cardíaco heterotópico. O resultado do tratamento com LDE-paclitaxel foi assim extremamente favorável. Objetivos: 1) Investigar se o metotrexato, um quimioterápico com mecanismo de ação diferente do paclitaxel, e que além da ação antiproliferativa tem propriedades imunossupressoras também pode, quando incorporado à LDE, evitar a instalação da doença vascular do coração transplantado. 2) Investigar se a associação do LDE-metotrexate com o LDE-paclitaxel produz efeito farmacológico aditivo. 3) Avaliar a toxicidade dos tratamentos e o seu efeito sobre a expressão de genes ligados ao processo inflamatório. (AU)

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