The absence of CYP3A5*3 is a protective factor to anticonvulsants hypersensitivity reactions: a case-control study in Brazilian subjects

• Processo: 15/17253-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2015
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2016
• Área do conhecimento: Interdisciplinar
• Pesquisador responsável: Daniel Shikanai Kerr
• Beneficiário: Daniel Shikanai Kerr
• Instituição Sede: Instituto de Psiquiatria Doutor Antonio Carlos Pacheco e Silva (IPq). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: anticonvulsants hypersensitivity reactions | Cyp3A5 | Interdisciplinar

Resumo

Apesar de normalmente bem tolerados, anticonvulsivantes aromáticos podem causar reações cutâneas adversas graves em até 10% dos pacientes. A manifestação clínica das reações de hipersensibilidade induzidas por antiepilépticos (AHR) variam de irritações leves até reações adversas graves associadas com alta mortalidade e morbidade. Polimorfismos genéticos no citocromo p450 estão associados com atividade enzimática alterada e podem contribuir para o risco de AHR. Aqui nós apresentamos um estudo caso controle no qual genotipamos SNPs da CYP2C19, 2C9 e 3A5 de 55 indivíduos com severidade variada de AHR, 83 tolerantes e 366 sujeitos controles sadios, todos de São Paulo, Brasil. A caracterização clínica foi baseada em sistemas de pontuação padronizados e teste de droga cutâneos. Toda investigação in vivo seguiu as recomendações da ENDA (Rede Européia de Alergia à Drogas). Os genótipos foram determinados por PCR em tempo real utilizando DNA de sangue periférico como molde. De todos os 504 indivíduos, 65% eram mulheres, 45% se identificaram como Afro-americanos, 38% como caucasianos e 17 como ancestralidade mista não africana. Entre os 55 indivíduos com AHR, 44 tinha reações graves. Dos 46 testes de contato realizados, 29 (63%) foram positivos. Encontramos uma forte associação entre a ausência do CYP3A5*3 e indivíduos tolerantes quando comparado com AHR (p=0.0002, OR=5.28 [CI95% 2.09 - 14.84]). Nenhum dos grupos apresentou associação positiva com CYP2C19 ou 2C9, entretanto, ambos comtribuiram para a separação de casos e tolerantes em uma árvore de regressão e classificação. Nossos achados indicam que genes de metabolismo de drogas podem contribuir para tolerabilidade de antiepilépticos. CYP3A5*3 é o alelo mais prevalente da CYP3A5 associado com redução de função enzimática. O presente estudo traz evidencias que a atividade normal da CYP3A5 pode ser uma fator de proteção à reações de hipersensibilidade induzidas por antieplépticos aromáticos em Brasileiros. (AU)