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Lack of XPC leads to a shift between respiratory complexes i and II but sensitizes cells to mitochondrial stress

Processo: 17/03167-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Vigência: 01 de abril de 2017 - 30 de setembro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Nadja Cristhina de Souza Pinto
Beneficiário:Nadja Cristhina de Souza Pinto
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Transformação celular neoplásica  Instabilidade genômica  Distúrbios no reparo do DNA  Xeroderma pigmentoso  Estresse oxidativo  Publicações de divulgação científica  Artigo científico 

Resumo

Instabilidade genômica é essencial para tumorigenese e defeitos em reparo de DNA estão associados com risco elevado de tumores. Alterações metabólicas também são observadas durante a tumorigenese, apesar de uma relação causal entre esses fatores ainda não estar estabelecida. Xeroderma pigmentosum (XP) é uma doença de reparo de DNA caracterizada pelo aparecimento de muitos tumores. Células com expressão reduzida da proteína XPC apresentam um shift metabolic de fosforilação oxidativa para glicólise, que foi associado ao acúmulo de danos no DNA nuclear e oxidantes gerados por NOX-1. Usando células XP-C, demonstramos aqui que o complexo I da cadeia respiratória mitocondrial está reduzido enquanto o Complexo II está aumentado nessas células. Esse shift entre CI/CII é dependente de XPC, uma vez que a expressão de XPC selvagem reverte o fenótipo. Demonstramos também que mitocôndrias são a fonte primária de H2O2 e a atividade de glutationa peroxidase está diminuída. O mtDNA se apresenta irreversivelmente danificado, com acúmulo de deleções. Células XP-C são mais sensíveis a ação tóxica do inibidor mitocondrial Antimicina A, o que também é revertido pela expressão de XPC. Nossos resultados mostram que a deficiência em XPC causa um desbalanço redox com alteração nas atividades de CI/CII, possivelmente como compensação à baixa atividade de CI, mas ao custo da sensibilização das células ao estresse oxidativo mitocondrial. (AU)