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Characterization o the RSK-independent mechanisms of BI-D1870 that potentiate the activity of therapeutic oncolytic viruses in glioblastoma cells

Resumo

Os tumores do cérebro, em particular o glioblastoma (G8M), possuem limitadas opções terapêuticas. Novas estratégias terapêuticas são necessárias para esse grupo de tumores, que na sua grande maioria são fatais. Nos últimos anos, têm sido desenvolvidas abordagens que envolvem o uso de vírus comuns para reativar o sistema imune dos pacientes e permitir o reconhecimento e eliminação das células tumorais. O laboratório do Dr. Alain na Universidade de Ottawa, Canadá, tem experiencia trabalhando com herpes simplex vírus (HSV1) e a infecção de vários tipos de células tumorais. Recentemente, eles te identificado um agente antitumoral, BI-D1870, que aumenta dramaticamente a capacidade de propagação do vírus dentro de células de glioma, mas não dentro de células normais. O BI-D1870 foi primeiramente descrito como um inibidor da família da p90 ribosomal S6 kinase (RSK), no entanto, vários trabalhos, incluindo o do Dr. Roffé, tem demonstrado que BI-D1870 possui efeitos não específicos. Esses efeitos não específicos parecem ser os responsáveis pela propagação do HSV1 em células tumorais, e o objetivo da presente proposta é definir os mecanismos moleculares desses efeitos. Para esse propósito, vamos gerar células de G8M nocautes para RSK através do sistema CRISPR/Cas9, o que será essencial para entender os efeitos de BI-D1870 que são independentes das RSKS. O presente projeto será de ajuda para desenhar terapias mediadas por vírus mais efetivas para o combate do câncer. (AU)