Estudo dos efeitos da proteína Nef do HIV-1 no sistema de endomembranas da célula hospedeira e suas implicações na patogênese viral

• Processo: 18/00297-7
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2018
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2020
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Luis Lamberti Pinto da Silva
• Beneficiário: Luis Lamberti Pinto da Silva
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: Ribeirão Preto
• Assunto(s): Membrana plasmática Endocitose HIV
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Endocitose | Hiv | Interação vírus-célula | Membrana plasmática | nef | Sistema de endomembranas | Tráfego intracelular de proteínas

Resumo

Nef é um importante fator de virulência do HIV-1 que atua na manutenção de alta carga viral e progressão à AIDS. Nef é umas das proteínas virais mais abundantemente expressas no início da infecção (primeiras 8-12h) e age otimizando o ambiente celular para maximizar a replicação e infecciosidade da progênie viral. Nef subverte a maquinaria celular que controla o tráfego intracelular de proteínas por meio de interações físicas com essas moléculas e modula a expressão de importantes proteínas na superfície celular. Um conhecido alvo de Nef é CD4, o principal receptor do HIV. Nef reduz a expressão de CD4 na superfície de células infectadas para evitar superinfecção (e morte celular) e facilitar a externalização de partículas virais recém-sintetizadas. Nef também reduz a expressão de moléculas do MHC-I e do recém descoberto fator celular antiviral SERINC5. Dessa forma, Nef impede a apresentação de antígenos virais e a incorporação de SERINC5 nas partículas nascentes, o que comprometeria a capacidade dos novos vírus de fundirem-se com as células alvo. Nosso grupo de pesquisa descreveu o mecanismo pelo qual Nef direciona CD4 internalizado aos lisossomos retirando essas moléculas do sistema de endomembranas celular. Nesse projeto propomos usar esse "know-how" para estudar os mecanismos envolvidos na regulação negativa de MHC-I e SERINC5. Nef é também abundantemente encontrada no soro de pacientes HIV+. Embora não utilize a via secretória clássica, Nef é capaz de induzir a liberação de vesículas extracelulares (EVs) e de ser incorporado nessas vesículas mantendo sua atividade quando as EVs são internalizadas por células receptoras. Além disso, Nef modifica a constituição proteína dessas EVs, mas as implicações dessas alterações na patogênese viral apenas começaram a ser estudadas. Assim, são também objetivos deste projeto: estudar o mecanismo envolvido na secreção de Nef em EVs e o mapeamento das mudanças globais produzidas por Nef na constituição proteica de EVs, a fim de melhor compreender os mecanismos de virulência desse fator viral. (AU)

Publicações científicas

(7)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

CONCHA, JUAN O.; GUTIERREZ, KRISTEL; BARBOSA, NATALIA; RODRIGUES, ROGER L.; DE CARVALHO, ANDREIA N.; TAVARES, LUCAS A.; RUDD, JARED S.; COSTA, CRISTINA S.; ANDRADE, BARBARA Y. G.; ESPREAFICO, ENILZA M.; et al. Rab27a GTPase and its effector Myosin Va are host factors required for efficient Oropouche virus cell egress. PLOS PATHOGENS, v. 20, n. 8, p. 24-pg., 2024-08-01. (19/26119-0, 19/02945-9, 23/02880-0, 22/04533-2, 20/11900-6, 21/01182-1, 16/18356-4, 18/00297-7, 19/27725-1, 19/02418-9)

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DA SILVA-JANUARIO, MARA E.; DA COSTA, CRISTINA S.; TAVARES, LUCAS A.; OLIVEIRA, ANA K.; JANUARIO, YUNAN C.; DE CARVALHO, ANDREIA N.; CASSIANO, MURILO H. A.; RODRIGUES, ROGER L.; MILLER, MICHAEL E.; PALAMETA, SOLEDAD; et al. HIV-1 Nef Changes the Proteome of T Cells Extracellular Vesicles Depleting IFITMs and Other Antiviral Factors. MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS, v. 22, n. 12, p. 17-pg., 2023-12-04. (22/15928-8, 18/00297-7)

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