As conexoes entre a ativacao de tlr4 por acidos graxos e a inducao de stress de reticulo endoplasmatico - implicacoes na genese da obesidade.

• Processo: 07/59998-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2008
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2011
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Licio Augusto Velloso
• Beneficiário: Andressa Coope dos Santos
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 04/09789-7 - Mecanismos pró-inflamatórios envolvidos no controle hipotalâmico da fome e termogênese - implicações para a fisiopatologia da obesidade, Diabetes mellitus e caquexia, AP.TEM
• Assunto(s): Ácidos graxos Hipotálamo Macrófagos Receptor 4 toll-like
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Acidos Graxos | Chpaerona Gp96 | Er Stress | Hipotalamo | Macrofagos | Tlr4

Resumo

Alguns estudos recentes mostram que em modelos experimentais de obesidade associada à resistência periférica à ação da insulina, particularmente em animais tratados com dieta hiperlipídica, ocorre um fenômeno de resistência hipotalâmica à ação dos hormônios anorexigênicos, leptina e insulina. A instalação dessa resistência tem papel importante no desenvolvimento de obesidade. No Projeto Temático ao qual esta solicitação está ligada, avaliamos os mecanismos por meio dos quais ocorre a associação entre inflamação e resistência à ação da leptina e insulina. Resultados recentes obtidos pelo nosso grupo (manuscrito em anexo) revelam e que ácidos graxos saturados de cadeia longa, bastante comuns na dieta ocidental, induzem a ativação de receptores do sistema imune inato, TLR4, e que tal fenômeno leva não apenas ao aumento da expressão de citosinas inflamatórias no hipotálamo, mas também participa da indução de stress de reticulo endoplasmático, o qual potencializa o sinal inflamatório. No presente projeto pretendemos avaliar os mecanismos moleculares envolvidos na comunicação intracelular entre a ativação de TLR4 por ácidos graxos saturados e a indução de stress de retículo endoplasmático. Para atingir tal objetivo o estudo será dividido em duas etapas. Na primeira etapa o fenômeno será estudado em macrófagos isolados de ratos e camundongos e na segunda etapa, será avaliado em hipotálamo dos mesmos animais. Macrófagos isolados por lavagem peritoneal serão colocados em cultura por 6 h e a seguir tratados com ácido esteárico. A conexão entre ativação de TLR4 e stress de retículo será avaliada com base na capacidade do ácido graxo saturado de induzir modificação na expressão da chaperona gp96, proteína com papel central no controle do turnover de TLR4 e intimamente ligada à função do reticulo endoplasmático. Depois de caracterizado em macrófagos o mesmo fenômeno será avaliado em hipotálamo de ratos e camundongos tratados por via intracerebroventricular com o ácido esteárico. (AU)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

SANTOS, Andressa Coope dos. A expressão deficiente das chaperonas GRP78 e GRP94 conecta a sinalização de TLR4 com o estresse de retículo endoplasmático. 2011. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas Campinas, SP.