Estudo da tolerância in vitro induzida por antiinflamatório não-esteroidal associado ao óxido nítrico

• Processo: 10/16967-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2011
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2011
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
• Pesquisador responsável: Lusiane Maria Bendhack
• Beneficiário: Fabíola Cristina Zuchi
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Vasodilatação Óxido nítrico
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Doador de NO | Oxido Nitrico | Tolerância cruzada | tolerância simples | Vasodilatação | Farmacologia

Resumo

Doadores de óxido nítrico (NO), entre eles os nitratos orgânicos, são extensamente utilizados como ferramenta farmacológica para melhor compreensão do efeito fisiológico do NO, assim como para o tratamento de doenças cardiovasculares. Os nitratos orgânicos têm ação bastante rápida e segura, porém a sua grande limitação terapêutica de uso crônico reside no fato de que estas drogas induzem tolerância após alguns dias de uso continuado. Recentemente, foi relatado que a terapia com nitroglicerina (NTG) apresenta efeito adverso principalmente sobre a função endotelial. A causa da tolerância aos nitratos é pouco entendida. Entretanto, acredita-se que este processo seja multifatorial e que pode envolver redução da biotransformação enzimática da NTG a NO, aumento na síntese de espécies reativas de oxigênio (EROs), redução da atividade da enzima guanilil-ciclase solúvel (GCs) e/ou aumento da expressão e atividade das fosfodiesterases. O processo de tolerância tem sido associado apenas a nitratos orgânicos. Entretanto, pouco se sabe sobre a ocorrência deste fenômeno com outros doadores de NO.Recentemente, foi demonstrado o efeito vasodilatador de compostos antiinflamatórios não esteroidais associados ao NO (NO-NSAIDS). Os nitratos orgânicos são moléculas doadoras de NO e podem induzir o processo de tolerância. O NO pode ser produzido nas células endoteliais pela ativação dos receptores muscarínicos pela acetilcolina ou liberação de NO de doadores de NO como nitroprussiato de sódio (NPS). Dessa forma, o nosso estudo terá como objetivo verificar se o composto NO-NSAID é capaz de induzir o fenômeno de tolerância simples e tolerância cruzada com acetilcolina e/ou NPS em preparações de aorta isoladas de ratos, com e sem endotélio vascular. Para tanto, estudaremos a reatividade vascular ao composto NO-NSAID (NCX2121) em artérias controles ou após pré-incubação por 60 minutos com NCX2121. Para estudar a reatividade cruzada, incubaremos as preparações com o composto NCX2121 e estudaremos o relaxamento vascular ao NPS e acetilcolina. Caso as preparações apresentem tolerância simples e/ou cruzada ao NCX2121, investigaremos os mecanismos celulares nas células endoteliais e células do músculo liso vascular, envolvidos no processo de tolerância.